Biomarkeronderzoek bij erfelijke bewegingsstoornissen (BIOMOV)

Erfelijke bewegingsstoornissen zijn zeldzame aandoeningen, waarvan de cumulatieve prevalentie in de orde van grootte van 5-10/100.000 inwoners ligt, in de meeste gevallen progressief zijn en kunnen leiden tot een aanzienlijk verlies van autonomie na een of meer decennia van evolutie. Ze omvatten spinocerebellaire ataxie en hyperkinetische stoornissen (dystonie, choreas, tremor, parkinsonisme en myoclonus met een variabele combinatie daarvan, of complexere bewegingsveranderingen). Het bestaan ​​van het Nationaal Referentiecentrum (CMR) voor Zeldzame Ziekten (CMR Neurogenetica, gewijd aan ataxie en spastische paraparese, dystonie en zeldzame bewegingsstoornissen en CMR Huntington, gewijd aan de ziekte van Huntington) heeft een meer geïntegreerde visie op deze ziekten mogelijk gemaakt. Dit wordt in dezelfde familie geïllustreerd door het voorkomen van verschillende klinische uitingen van spinocerebellaire ataxie en hyperkinetische stoornissen die dezelfde genetische achtergrond hebben. Omgekeerd kunnen verschillende oorzakelijke mutaties binnen hetzelfde gen zeer verschillende leeftijden hebben bij aanvang en een breed scala aan klinische expressie, en het spectrum van nieuwe fenotypes gekoppeld aan een enkel gen breidt zich nog steeds uit .

alle genen voor ataxie en dystonie zijn betrokken bij vergelijkbare routes. Er zijn talloze argumenten die een gedeelde pathogenese ondersteunen, waaronder synaptische transmissie en neurologische ontwikkeling.

Over het algemeen zijn er een aantal argumenten voor een gedeelde genetische benadering en onderzoek naar biomarkers voor deze erfelijke bewegingsstoornissen:

• Bewijs uit een klinisch-genetische benadering: Een combinatie van verschillende bewegingsstoornissen wordt vaak waargenomen bij dezelfde patiënt met oorzakelijke mutatie in genetische groepen van spinocerebellaire degeneraties, dystonieën of chorea's.
• Bewijs uit neuroimaging: het huidige concept van netwerkstoornissen ligt ten grondslag aan de pathofysiologie van deze hyperkinetische bewegingsstoornissen. Een variabele combinatie van functionele en/of structurele veranderingen van de cerebello-thalamo-corticale, cortex-basale ganglia en corticospinale netwerken, en hun complexe interacties zijn beschreven bij ataxie, dystonie choreas en meer complexe aandoeningen.
• Genetische diagnose: diagnose ontcijferen met een breed scala aan fenotypes Zelfs in tijden van sequentiëring van de volgende generatie die exomen en genomen omvat, blijft het diagnosticeren van spinocerebellaire degeneraties, dystonie en andere hyperkinetische aandoeningen een uitdaging, aangezien: i) het veroorzakende gen nog moet worden geïdentificeerd voor een aanzienlijk deel van die stoornissen; de pathogeniciteit van varianten van onbekende betekenis in bekende en potentiële nieuwe ziektegenen vereist vaak tijdrovende functionele analyses die niet routinematig beschikbaar zijn; ii) in veel landen, waaronder Frankrijk, is de toegang tot diagnostische sequentiebepaling van het volledige exoom en het volledige genoom nog steeds beperkt; iii) de proporties van abnormale expansies die niet worden gezien in exome-onderzoeken komen vaak voor bij spinocerebellaire degeneraties en hebben een technologische ontwikkeling nodig om ze te identificeren. Analyse van familiale vormen onthulde een grote heterogeniteit van het fenotype binnen dezelfde familie in termen van leeftijd bij aanvang, ernst en klinische presentatie. Bovendien wordt deze fenotypische variabiliteit niet alleen verklaard door de genetische heterogeniteit, maar ook door de onderliggende frequente exonische of intronische uitbreidingen van triplet of meer complexe herhalingen, en meer recentelijk door de ontdekking van genetische modificatoren; iv) voor dystonie en hyperkinetische stoornissen, sommige van die stoornissen omvatten ook neurologische niet-bewegingsstoornissen (bijv. intellectuele achterstand, hypotonie bij de geboorte, onvolgroeide motorische controle, doofheid, gezichtsstoornissen) en niet-neurologische (dysmorfologische kenmerken) symptomen en de panelen met bewegingsstoornissen omvatten niet altijd de genen die betrokken zijn bij ontwikkelingsstoornissen; v) van de dominant overgeërfde vormen zoals de ziekte van Huntington, maakt de toegang tot genetische testprocedures vroege preventieve therapeutische interventies mogelijk bij premanifeste individuen. Er is een gebrek aan klinische evaluatie om de efficiëntie van de behandeling aan te pakken en de behoefte aan ontwikkeling van biomarkers.
• Natuurlijke geschiedenis en prognose: behoefte aan kwantitatieve, reproduceerbare markers, gevoelig voor evolutie Biomarkers zoeken is aan de gang in die pathologieën. Ze zijn waardevol bij het helpen van de diagnose, hebben een voorspellende waarde, kwantificeren ziekteprogressie en dienen als uitkomstparameters in klinische onderzoeken.

Deze elementen tonen de noodzaak aan om kwantitatieve hulpmiddelen te ontwikkelen die gemakkelijk te gebruiken, reproduceerbaar en gevoelig zijn voor ziekteprogressie om het natuurlijke beloop van de ziekte nauwkeurig te bepalen. Dit gebrek aan systematische kennis belemmert diagnose, patiëntenbegeleiding en therapieontwikkeling.

Algemeen: Identificatie van het onderliggende gen en zijn pathogene veranderingen of variant(en) draagt ​​bij tot nauwkeurige diagnose, erfelijkheidsadvisering en follow-up. Vooruitgang in de moleculaire genetica heeft de genotypische complexiteit benadrukt, wat de noodzaak rechtvaardigt van een grondige klinische en paraklinische evaluatie om relevante fenotype-genotype-correlaties vast te stellen. Bij dystonie en bij spinocerebellaire degeneraties zijn pogingen gedaan om de betrokken genen te classificeren.

Moleculair genetische analyse zal het mogelijk maken om de correlaties tussen fenotype en genotype te specificeren om rationele moleculaire diagnostische strategieën voor te stellen op basis van de frequentie en aard van mutaties, rekening houdend met het fenotype. Genetische analyses zullen een impact hebben op de volksgezondheid, aangezien ze als basis zullen dienen voor het begeleiden van aanvragen voor moleculaire analyses in deze pathologieën. Bovendien zullen recente vorderingen in therapeutische onderzoeken de zorgvuldige selectie van deelnemers vereisen, meestal op basis van biomarkers, voor het succesvol testen van nieuwe therapeutische middelen. Het lijkt daarom essentieel dat dit cohort patiënten wordt aangevuld met een verzameling biologisch materiaal voor genetisch onderzoek.

Het BIOMOV-project heeft tot doel: 1) het klinische spectrum en de natuurlijke geschiedenis van deze ziekten vast te stellen, 2) de rol van genetische en familiale factoren op het fenotype te begrijpen, 3) de moleculaire basis van deze aandoeningen op te helderen en diagnostische strategieën te evalueren met behulp van moleculaire hulpmiddelen voor klinische en genetisch management, 4) multimodale biomarkers ontwikkelen voor zowel fysiopathologische studies als voor nauwkeurige metingen van ziekteprogressie, 5) cohorten ontwikkelen van goed gekarakteriseerde genetische patiënten, 6) nieuwe therapieën testen, ofwel symptomatisch ofwel gebaseerd op pathofysiologische mechanismen.

Het is van cruciaal belang om een ​​groot cohort van patiënten vast te stellen van wie het genotype zal worden gespecificeerd. Follow-up van patiënten in verschillende stadia van de ziekte zal het mogelijk maken om de natuurlijke geschiedenis van de ziekte op een beschrijvende manier te verzamelen, met vooruitzichten voor patiëntenbeheer, aangezien de prognose in termen van verlies van autonomie of invaliditeit beter zal worden gespecificeerd. Het belangrijkste belang van de voorgestelde klinische follow-up is echter om de progressie van de belangrijkste neurologische aandoeningen kwantitatief te kunnen beschrijven. Deze gegevens zijn absoluut essentieel voor de toekomstige uitvoering van therapeutische proeven. Het aantal patiënten dat waarschijnlijk zal worden gerekruteerd en opgevolgd, is een unieke bron voor een dergelijk project