Investigación de biomarcadores en trastornos hereditarios del movimiento (BIOMOV)

Los trastornos hereditarios del movimiento son cuadros poco frecuentes, cuya prevalencia acumulada es del orden de 5-10/100.000 habitantes, en la mayoría de los casos progresivos y que pueden conducir a una importante pérdida de autonomía tras una o más décadas de evolución. Incluyen ataxias espinocerebelosas y trastornos hipercinéticos (distonías, coreas, temblor, parkinsonismo y mioclonías con combinación variable de los mismos, o alteración más compleja de los movimientos). La existencia del Centro Nacional de Referencia (CMR) de Enfermedades Raras (CMR Neurogenetics, dedicado a las ataxias y paraparesias espásticas, distonías y trastornos raros del movimiento y CMR Huntington, dedicado a la Enfermedad de Huntington) ha permitido una visión más integrada de estas enfermedades. Esto se ilustra, en la misma familia, por la aparición de diferentes expresiones clínicas de ataxias espinocerebelosas y trastornos hipercinéticos que comparten los mismos antecedentes genéticos. Por el contrario, diferentes mutaciones causales dentro del mismo gen pueden tener edades de inicio muy diferentes y una amplia gama de expresión clínica, y el espectro de nuevos fenotipos vinculados a un solo gen aún se está expandiendo.

cualquier gen de ataxia y distonía está involucrado en vías similares. Hay numerosos argumentos que apoyan una patogenia compartida que incluye la transmisión sináptica y el neurodesarrollo.

En general, hay una serie de argumentos para un enfoque genético compartido y la investigación de biomarcadores para estos trastornos hereditarios del movimiento:

• Evidencia desde un enfoque clínico-genético: a menudo se observa una combinación de varios trastornos del movimiento en el mismo paciente con mutación causal en grupos genéticos de degeneraciones espinocerebelosas, distonías o coreas.
• Evidencia de neuroimagen: el concepto actual de trastornos de redes subyace a la fisiopatología de estos trastornos del movimiento hipercinético. Se ha descrito una combinación variable de alteraciones funcionales y/o estructurales de las redes cerebelo-tálamo-corticales, corteza-ganglios basales y corticoespinales, y sus complejas interacciones, en ataxias, distonías, coreas y trastornos más complejos.
• Diagnóstico genético: descifrar el diagnóstico con una amplia gama de fenotipos Incluso en tiempos de secuenciación de próxima generación que cubre exomas y genomas, el diagnóstico de degeneraciones espinocerebelosas, distonía y otros trastornos hipercinéticos sigue siendo un desafío ya que: i) queda por identificar el gen causante de una parte sustancial de esos trastornos; la patogenicidad de variantes de importancia desconocida en genes de enfermedades conocidas y potencialmente novedosas a menudo requiere análisis funcionales que consumen mucho tiempo y no están disponibles de forma rutinaria; ii) en muchos países, incluida Francia, el acceso a la secuenciación diagnóstica del exoma completo y del genoma completo sigue siendo limitado; iii) las proporciones de expansiones anormales que no se ven en los estudios del exoma son frecuentes en las degeneraciones espinocerebelosas y necesitan un desarrollo tecnológico para identificarlas. El análisis de las formas familiares reveló una gran heterogeneidad del fenotipo dentro de una misma familia en términos de edad de inicio, gravedad y presentación clínica. Además, esta variabilidad fenotípica no se explica sólo por la heterogeneidad genética, sino también por las frecuentes expansiones exónicas o intrónicas subyacentes de tripletes o repeticiones más complejas, y más recientemente por el descubrimiento de modificadores genéticos; iv) para la distonía y los trastornos hipercinéticos, algunos de esos trastornos también incluyen trastornos neurológicos no relacionados con el movimiento (p. deficiencias intelectuales, hipotonía al nacer, control motor inmaduro, sordera, defectos visuales) y síntomas no neurológicos (rasgos dismorfológicos) y los paneles de trastornos del movimiento no siempre incluyen los genes implicados en los trastornos del desarrollo; v) entre las formas predominantemente hereditarias, como la enfermedad de Huntington, el acceso a los procedimientos de pruebas genéticas permite intervenciones terapéuticas preventivas tempranas en individuos premanifiestos. Hay una falta de evaluación clínica para abordar la eficacia del tratamiento y la necesidad de desarrollar biomarcadores.
• Historia natural y pronóstico: necesidad de marcadores cuantitativos, reproducibles, sensibles a la evolución La búsqueda de biomarcadores continúa en estas patologías. Son valiosos para ayudar en el diagnóstico, tienen valor pronóstico, cuantifican la progresión de la enfermedad y sirven como parámetros de resultado en ensayos clínicos.

Estos elementos demuestran la necesidad de desarrollar herramientas cuantitativas que sean fáciles de usar, reproducibles y sensibles a la progresión de la enfermedad para determinar con precisión la historia natural de la enfermedad. Esta falta de conocimiento sistemático impide el diagnóstico, el asesoramiento al paciente y el desarrollo de la terapia.

En general: la identificación del gen subyacente y sus cambios patogénicos o variante(s) contribuye a un diagnóstico preciso, asesoramiento genético y seguimiento. Los avances en genética molecular han puesto de relieve la complejidad genotípica, justificando la necesidad de una evaluación clínica y paraclínica rigurosa para establecer correlaciones fenotipo-genotipo relevantes. En la distonía y en las degeneraciones espinocerebelosas se ha intentado clasificar los genes implicados.

El análisis genético molecular permitirá especificar las correlaciones entre fenotipo y genotipo para proponer estrategias racionales de diagnóstico molecular basadas en la frecuencia y naturaleza de las mutaciones, teniendo en cuenta el fenotipo. Los análisis genéticos tendrán un impacto en términos de salud pública ya que servirán de base para orientar las solicitudes de análisis moleculares en estas patologías. Además, los avances recientes en los ensayos terapéuticos necesitarán una selección cuidadosa de los participantes, en su mayoría basada en biomarcadores, para probar con éxito nuevos agentes terapéuticos. Por tanto, parece imprescindible que esta cohorte de pacientes se complemente con una colección de material biológico para la investigación genética.

El proyecto BIOMOV tiene como objetivo: 1) establecer el espectro clínico y la historia natural de estas enfermedades, 2) comprender el papel de los factores genéticos y familiares en el fenotipo, 3) dilucidar la base molecular de estos trastornos y evaluar estrategias de diagnóstico que involucren herramientas moleculares para la clínica. y manejo genético, 4) desarrollar biomarcadores multimodales tanto para estudios fisiopatológicos como para medidas precisas de progresión de la enfermedad, 5) desarrollar cohortes listas para ensayos de pacientes genéticos bien caracterizados, 6) probar nuevas terapias ya sea sintomáticas o basadas en mecanismos fisiopatológicos.

Es crucial poder establecer una gran cohorte de pacientes cuyo genotipo se especificará. El seguimiento de los pacientes en diferentes estadios de la enfermedad permitirá recoger la historia natural de la enfermedad de forma descriptiva, con perspectivas de manejo del paciente, ya que se concretará mejor el pronóstico en términos de pérdida de autonomía o discapacidad. Sin embargo, el principal interés del seguimiento clínico propuesto es poder describir cuantitativamente la progresión de las principales enfermedades neurológicas. Estos datos son absolutamente esenciales para la futura implementación de ensayos terapéuticos. El número de pacientes que probablemente serán reclutados y seguidos de un recurso único para dicho proyecto.