遺伝性運動障害におけるバイオマーカー研究 (BIOMOV)

遺伝性運動障害はまれな疾患であり、その累積有病率は住民10万人あたり5～10人のオーダーであり、ほとんどの場合進行性であり、10年以上の進化の後に重大な自律性の喪失につながる可能性があります。 これらには、脊髄小脳失調症および運動亢進性障害（ジストニア、舞踏病、振戦、パーキンソニズムおよびミオクローヌス、およびこれらのさまざまな組み合わせ、またはより複雑な動きの変化）が含まれます。 希少疾患国立参照センター (CMR) の存在により、これらの疾患についてより統合されたビジョンが可能になりました (CMR Neurogenetics は運動失調と痙性対不全麻痺、ジストニアと稀な運動障害を専門とします。CMR Huntington はハンチントン病を専門とします)。 これは、同じ家族内で、同じ遺伝的背景を共有する脊髄小脳失調症と運動亢進性障害の異なる臨床発現が発生することによって示されます。 逆に、同じ遺伝子内の異なる原因変異は、発症年齢や臨床発現の範囲が大きく異なる可能性があり、単一遺伝子に関連する新しい表現型の範囲は依然として拡大しています 。

運動失調およびジストニアの遺伝子はいずれも同様の経路に関与しています。 シナプス伝達や神経発達など、シェアの病因を支持する議論は数多くあります。

全体として、これらの遺伝性運動障害に対する共通の遺伝的アプローチとバイオマーカー研究には多くの議論があります。

• 臨床遺伝学的アプローチからの証拠: 脊髄小脳変性症、ジストニア、または舞踏病のいずれかの遺伝子群に原因となる変異がある同じ患者において、複数の運動障害の組み合わせが観察されることがよくあります。
• 神経画像からの証拠: ネットワーク障害の現在の概念は、これらの多動性運動障害の病態生理学を基礎としています。 小脳-視床-皮質、皮質-大脳基底核および皮質脊髄ネットワークの機能的および/または構造的変化のさまざまな組み合わせ、およびそれらの複雑な相互作用は、運動失調、ジストニア舞踏病、およびより複雑な疾患で報告されています。
• 遺伝子診断: 幅広い表現型による診断の解読 エクソームとゲノムをカバーする次世代シークエンシングの時代においても、脊髄小脳変性症、ジストニア、その他の運動亢進性疾患の診断は依然として課題です。障害;既知および潜在的な新規疾患遺伝子における重要性が未知の変異体の病原性には、日常的には利用できない時間のかかる機能解析が必要となることがよくあります。 ii) フランスを含む多くの国では、診断用の全エクソームおよび全ゲノム配列決定へのアクセスが依然として制限されています。 iii) エクソーム研究では見られない異常な拡大の割合は脊髄小脳変性症で頻繁に見られ、それらを特定するには技術開発が必要です。 家族型の分析により、発症年齢、重症度、臨床症状の点で、同じ家族内でも表現型が大きく異なることが明らかになりました。 さらに、この表現型の多様性は、遺伝的不均一性だけで説明されるのではなく、トリプレットまたはより複雑なリピートの根底にある頻繁なエクソンまたはイントロンの拡張によっても説明され、さらに最近では遺伝的修飾子の発見によっても説明されます。 iv) ジストニアおよび多動性障害の場合、これらの障害の一部には、神経系の非運動障害も含まれます (例: 知的欠陥、出生時の筋緊張低下、運動制御の未熟、難聴、視覚障害）および非神経学的（形態異常）症状および運動障害パネルには、発達障害に関与する遺伝子が必ずしも含まれるわけではありません。 v) ハンチントン病などの優性遺伝型では、遺伝子検査手順へのアクセスにより、発症前の個人に対する早期の予防的治療介入が可能になります。 治療の効率性やバイオマーカー開発の必要性に取り組むための臨床評価が不足しています。
• 自然史と予後: 進化に敏感な定量的で再現可能なマーカーの必要性 これらの病態ではバイオマーカーの探索が進行中です。 これらは診断を補助する上で価値があり、予後価値があり、疾患の進行を定量化し、臨床試験の結果パラメーターとして機能します。

これらの要素は、病気の自然経過を正確に判断するために、使いやすく、再現可能で、病気の進行に敏感な定量的ツールを開発する必要性を示しています。 この体系的な知識の欠如は、診断、患者のカウンセリング、および治療法の開発を妨げます。

全体的に: 基礎となる遺伝子とその病原性変化または変異体の同定は、正確な診断、遺伝カウンセリング、および追跡調査に貢献します。 分子遺伝学の進歩により、遺伝子型の複雑さが浮き彫りになり、関連する表現型と遺伝子型の相関関係を確立するための厳密な臨床評価および準臨床評価の必要性が正当化されました。 ジストニアおよび脊髄小脳変性症では、関与する遺伝子を分類する試みが行われてきました。

分子遺伝学的解析により、表現型と遺伝子型の相関関係を特定することが可能となり、表現型を考慮した変異の頻度や性質に基づいた合理的な分子診断戦略を提案することが可能となります。 遺伝子分析は、これらの病態における分子分析の要求を導くための基礎として機能するため、公衆衛生の観点から影響を与えるでしょう。 さらに、最近の治療試験の進歩により、新しい治療薬の試験を成功させるには、主にバイオマーカーに基づいて参加者を慎重に選択する必要があります。 したがって、この患者集団を遺伝子研究用の生物学的材料のコレクションで補完することが不可欠であると思われます。

BIOMOV プロジェクトの目的は次のとおりです: 1) これらの疾患の臨床スペクトルと自然史を確立する、2) 表現型における遺伝的および家族的要因の役割を理解する、3) これらの疾患の分子基盤を解明し、臨床用の分子ツールを含む診断戦略を評価する4) 生理病理学的研究と疾患進行の正確な測定のための多峰性バイオマーカーの開発、5) 十分に特徴付けられた遺伝的患者の治験準備完了コホートの開発、6) 対症療法または病態生理学的メカニズムに基づく新しい治療法の試験。

遺伝子型が特定される患者の大規模なコホートを確立できることが重要です。 疾患のさまざまな段階で患者を追跡調査することにより、自律性の喪失や障害に関する予後がより明確になるため、患者管理の見通しとともに疾患の自然史を記述的に収集することが可能になります。 しかし、提案されている臨床追跡調査の主な目的は、主要な神経疾患の進行を定量的に説明できるようにすることです。 これらのデータは、将来の治療試験の実施にとって絶対に不可欠です。 このようなプロジェクトのための独自のリソースが採用され、フォローアップされる可能性のある患者の数