Biomarkörforskning i ärftliga rörelsestörningar (BIOMOV)

Ärftliga rörelsestörningar är sällsynta tillstånd, vars kumulativa prevalens är i storleksordningen 5-10/100 000 invånare, i de flesta fall progressiva och kan leda till en betydande förlust av autonomi efter ett eller flera decennier av evolution. De inkluderar spinocerebellära ataxi och hyperkinetiska störningar (dystonier, choreas, tremor, parkinsonism och myoklonus med varierande kombination av dessa, eller mer komplexa förändringar av rörelser). Förekomsten av National Reference Center (CMR) för sällsynta sjukdomar (CMR Neurogenetics, ägnat åt ataxi och spastisk parapares, dystoni och sällsynta rörelsestörningar och CMR Huntington, ägnat åt Huntingtons sjukdom) har möjliggjort en mer integrerad syn på dessa sjukdomar. Detta illustreras, i samma familj, av förekomsten av olika kliniska uttryck av spinocerebellära ataxi och hyperkinetiska störningar som delar samma genetiska bakgrund. Omvänt kan olika orsaksmutationer inom samma gen ha mycket olika åldrar vid debut och ett brett spektrum av kliniska uttryck, och spektrumet av nya fenotyper kopplade till en enda gen expanderar fortfarande.

alla ataxi- och dystonigener är involverade i liknande vägar. Det finns många argument som stöder en delad patogenes inklusive synaptisk överföring och neuroutveckling.

Sammantaget finns det ett antal argument för ett delat genetiskt tillvägagångssätt och forskning om biomarkörer för dessa ärftliga rörelsestörningar:

• Bevis från en klinisk-genetisk ansats: En kombination av flera rörelsestörningar observeras ofta hos samma patient med orsakande mutation i antingen genetiska grupper av spinocerebellära degenerationer, dystonier eller choreas.
• Bevis från neuroimaging: det nuvarande konceptet med nätverksstörningar ligger till grund för patofysiologin för dessa hyperkinetiska rörelsestörningar. Variabel kombination av funktionella och/eller strukturella förändringar av cerebello-thalamo-kortikala, cortex-basala ganglier och kortikospinalnätverk, och deras komplexa interaktioner har beskrivits i ataxi, dystoni choreas och mer komplexa störningar.
• Genetisk diagnos: att dechiffrera diagnoser med ett brett spektrum av fenotyper Även i tider av nästa generations sekvensering som täcker exomer och genom, förblir diagnostisering av spinocerebellära degenerationer, dystoni och andra hyperkinetiska störningar en utmaning eftersom: i) den orsakande genen återstår att identifieras för en betydande del av dessa. störningar; patogeniciteten hos varianter av okänd betydelse i kända och potentiella nya sjukdomsgener kräver ofta tidskrävande funktionella analyser som inte är tillgängliga på rutinbasis; ii) i många länder, inklusive Frankrike, är tillgången till diagnostisk helexom- och helgenomsekvensering fortfarande begränsad; iii) proportionerna av onormala expansioner som inte ses i exomstudier är frekventa vid spinocerebellära degenerationer och behöver en teknisk utveckling för att identifiera dem. Analys av familjeformer avslöjade en stor heterogenitet av fenotypen inom samma familj vad gäller ålder vid debut, svårighetsgrad och klinisk presentation. Dessutom förklaras denna fenotypiska variation inte bara av den genetiska heterogeniteten utan också av de underliggande frekventa exoniska eller introniska expansionerna av triplett eller mer komplexa upprepningar, och på senare tid av upptäckten av genetiska modifierare; iv) för dystoni och hyperkinetiska störningar inkluderar vissa av dessa störningar även neurologiska störningar utan rörelse (t.ex. intellektuella brister, hypotoni vid födseln, omogen motorisk kontroll, dövhet, synfel) och icke-neurologiska (dysmorfologiska egenskaper) symtom och panelerna för rörelsestörningar inkluderar inte alltid generna som är involverade i utvecklingsstörningar; v) bland de dominerande ärvda formerna som Huntingtons sjukdom, tillåter tillgången till genetiska testprocedurer tidiga förebyggande terapeutiska ingrepp hos premanifesta individer. Det saknas klinisk utvärdering för att ta itu med behandlingens effektivitet och behovet av utveckling av biomarkörer.
• Naturhistoria och prognos: behov av kvantitativa, reproducerbara markörer, känsliga för evolution. Sökning efter biomarkörer pågår i dessa patologier. De är värdefulla för att hjälpa diagnos, har prognostiskt värde, kvantifierar sjukdomsprogression och fungerar som resultatparametrar i kliniska prövningar.

Dessa element visar behovet av att utveckla kvantitativa verktyg som är lätta att använda, reproducerbara och känsliga för sjukdomsprogression för att exakt fastställa sjukdomens naturliga historia. Denna brist på systematisk kunskap försvårar diagnostik, patientrådgivning och terapiutveckling.

Övergripande: Identifiering av den underliggande genen och dess patogena förändringar eller variant(er) bidrar till exakt diagnos, genetisk rådgivning och uppföljning. Framsteg inom molekylär genetik har belyst den genotypiska komplexiteten, vilket motiverar behovet av rigorös klinisk och para-klinisk utvärdering för att fastställa relevanta fenotyp-genotypkorrelationer. Vid dystoni och vid spinocerebellära degenerationer har försök gjorts att klassificera de inblandade generna.

Molekylärgenetisk analys kommer att göra det möjligt att specificera sambanden mellan fenotyp och genotyp för att föreslå rationella molekylärdiagnostiska strategier baserade på mutationsfrekvensen och arten, med hänsyn till fenotypen. Genetiska analyser kommer att ha betydelse för folkhälsan eftersom de kommer att fungera som underlag för vägledande förfrågningar om molekylära analyser i dessa patologier. Dessutom kommer de senaste framstegen inom terapeutiska prövningar att kräva ett noggrant urval av deltagare, mestadels baserade på biomarkörer, för framgångsrik testning av nya terapeutiska medel. Därför förefaller det väsentligt att denna kohort av patienter kompletteras med en samling biologiskt material för genetisk forskning.

BIOMOV-projektet syftar till att: 1) fastställa det kliniska spektrumet och naturhistoria för dessa sjukdomar, 2) förstå rollen av genetiska och familjära faktorer på fenotypen, 3) belysa den molekylära grunden för dessa sjukdomar och utvärdera diagnostiska strategier som involverar molekylära verktyg för kliniska och genetisk förvaltning, 4) utveckla multimodala biomarkörer både för fysiopatologiska studier och för exakta mätningar av sjukdomsprogression, 5) utveckla försöksfärdiga kohorter av välkaraktäriserade genetiska patienter, 6) testa nya terapier antingen symtomatiska eller baserade på patofysiologiska mekanismer.

Det är avgörande att kunna etablera en stor kohort av patienter vars genotyp ska specificeras. Uppföljning av patienter i olika stadier av sjukdomen kommer att göra det möjligt att samla in sjukdomens naturliga historia på ett beskrivande sätt, med utsikter till patienthantering, eftersom prognosen i form av förlust av autonomi eller funktionsnedsättning kommer att vara bättre specificerad. Huvudintresset med den föreslagna kliniska uppföljningen är dock att kvantitativt kunna beskriva progressionen av de huvudsakliga neurologiska sjukdomarna. Dessa data är absolut nödvändiga för den framtida implementeringen av terapeutiska prövningar. Antalet patienter som sannolikt kommer att rekryteras och följas upp en unik resurs för ett sådant projekt