Výzkum biomarkerů u dědičných pohybových poruch (BIOMOV)

Dědičné poruchy hybnosti jsou vzácné stavy, jejichž kumulativní prevalence se pohybuje v řádu 5-10/100 000 obyvatel, ve většině případů progresivní a mohou vést k významné ztrátě autonomie po jednom nebo více desetiletích evoluce. Patří mezi ně spinocerebelární ataxie a hyperkinetické poruchy (dystonie, chorey, třes, parkinsonismus a myoklonus s jejich variabilní kombinací, případně složitější alterace pohybů). Existence Národního referenčního centra (CMR) pro vzácná onemocnění (CMR Neurogenetics, věnované ataxiím a spastickým paraparézám, dystonii a vzácným pohybovým poruchám a CMR Huntington, věnované Huntingtonově chorobě) umožnila integrovanější vidění těchto onemocnění. To je ilustrováno ve stejné rodině výskytem různých klinických projevů spinocerebelárních ataxií a hyperkinetických poruch, které sdílejí stejné genetické pozadí. Naopak různé kauzální mutace ve stejném genu mohou mít velmi odlišný věk při nástupu a široký rozsah klinické exprese a spektrum nových fenotypů spojených s jedním genem se stále rozšiřuje.

jakékoli geny ataxie a dystonie jsou zapojeny do podobných drah. Existuje mnoho argumentů podporujících společnou patogenezi včetně synaptického přenosu a neurovývoje.

Celkově existuje řada argumentů pro sdílený genetický přístup a výzkum biomarkerů pro tyto dědičné pohybové poruchy:

• Důkazy z klinicko-genetického přístupu: U stejného pacienta je často pozorována kombinace několika pohybových poruch s kauzativní mutací buď v genetických skupinách spinocerebelárních degenerací, dystonií nebo choreí.
• Důkazy z neurozobrazení: současná koncepce síťových poruch je základem patofyziologie těchto hyperkinetických pohybových poruch. Variabilní kombinace funkčních a/nebo strukturálních změn cerebello-thalamo-kortikálních, kortex-bazálních ganglií a kortikospinálních sítí a jejich komplexní interakce byly popsány u ataxií, dystonie choreas a složitějších poruch.
• Genetická diagnostika: dešifrování diagnózy se širokou škálou fenotypů I v dobách sekvenování nové generace pokrývající exomy a genomy zůstává diagnostika spinocerebelárních degenerací, dystonie a dalších hyperkinetických poruch výzvou, protože: i) zbývá identifikovat kauzativní gen u podstatné části těch poruchy; patogenita variant neznámého významu u známých a potenciálních nových chorobných genů často vyžaduje časově náročné funkční analýzy, které nejsou běžně dostupné; ii) v mnoha zemích, včetně Francie, je přístup k sekvenování celého exomu a celého genomu stále omezený; iii) podíly abnormálních expanzí, které nebyly pozorovány v exomových studiích, jsou časté u spinocerebelárních degenerací a vyžadují technologický vývoj k jejich identifikaci. Analýza familiárních forem odhalila velkou heterogenitu fenotypu ve stejné rodině, pokud jde o věk na začátku, závažnost a klinický obraz. Navíc tato fenotypová variabilita není vysvětlována pouze genetickou heterogenitou, ale také častými exonickými nebo intronovými expanzemi tripletů nebo komplexnějších repetic a v poslední době objevem genetických modifikátorů; iv) u dystonie a hyperkinetických poruch některé z těchto poruch také zahrnují neurologické poruchy bez pohybu (např. intelektuální nedostatky, hypotonie při narození, nezralá motorická kontrola, hluchota, zrakové vady) a neneurologické (dysmorfologické rysy) symptomy a panely pohybových poruch ne vždy zahrnují geny podílející se na vývojových poruchách; v) mezi dominantně dědičnými formami, jako je Huntingtonova choroba, přístup ke genetickým testovacím postupům umožňuje včasné preventivní terapeutické zásahy u premanifestovaných jedinců. Chybí klinické hodnocení, které by řešilo účinnost léčby a potřebu vývoje biomarkerů.
• Přirozená historie a prognóza: potřeba kvantitativních, reprodukovatelných markerů citlivých na evoluci Hledání biomarkerů u těchto patologií pokračuje. Jsou cenné při diagnostice, mají prognostickou hodnotu, kvantifikují progresi onemocnění a slouží jako výstupní parametry v klinických studiích.

Tyto prvky demonstrují potřebu vyvinout kvantitativní nástroje, které jsou snadno použitelné, reprodukovatelné a citlivé na progresi onemocnění, aby bylo možné přesně určit přirozenou historii onemocnění. Tento nedostatek systematických znalostí brání stanovení diagnózy, poradenství pacientům a rozvoji terapie.

Celkově: Identifikace základního genu a jeho patogenních změn nebo variant(í) přispívá k přesné diagnóze, genetickému poradenství a sledování. Pokroky v molekulární genetice zdůraznily genotypovou složitost, což ospravedlňuje potřebu přísného klinického a paraklinického hodnocení pro stanovení relevantních korelací mezi fenotypem a genotypem. U dystonie a spinocerebelárních degenerací byly provedeny pokusy klasifikovat příslušné geny.

Molekulárně genetická analýza umožní specifikovat korelace mezi fenotypem a genotypem s cílem navrhnout racionální molekulárně diagnostické strategie založené na frekvenci a povaze mutací s přihlédnutím k fenotypu. Genetické analýzy budou mít dopad na veřejné zdraví, protože budou sloužit jako základ pro směrování požadavků na molekulární analýzy u těchto patologií. Nedávné pokroky v terapeutických studiích budou navíc vyžadovat pečlivý výběr účastníků, většinou na základě biomarkerů, pro úspěšné testování nových terapeutických látek. Proto se zdá zásadní, aby tato kohorta pacientů byla doplněna o sběr biologického materiálu pro genetický výzkum.

Projekt BIOMOV si klade za cíl: 1) stanovit klinické spektrum a přirozenou historii těchto onemocnění, 2) pochopit roli genetických a familiárních faktorů na fenotyp, 3) objasnit molekulární podstatu těchto poruch a vyhodnotit diagnostické strategie zahrnující molekulární nástroje pro klinické a genetický management, 4) vyvinout multimodální biomarkery jak pro fyziopatologické studie, tak pro přesná měření progrese onemocnění, 5) vyvinout kohorty dobře charakterizovaných genetických pacientů připravené ke zkoušce, 6) testovat nové terapie buď symptomatické, nebo založené na patofyziologických mechanismech.

Klíčové je umět sestavit velkou kohortu pacientů, jejichž genotyp bude specifikován. Sledování pacientů v různých stádiích onemocnění umožní shromáždit přirozenou historii onemocnění popisným způsobem s vyhlídkami na management pacienta, protože bude lépe specifikována prognóza ve smyslu ztráty autonomie nebo invalidity. Hlavním zájmem navrhovaného klinického sledování je však schopnost kvantitativně popsat progresi hlavních neurologických onemocnění. Tyto údaje jsou naprosto zásadní pro budoucí realizaci terapeutických studií. Počet pacientů, kteří budou pravděpodobně přijati a sledováni, je jedinečným zdrojem pro takový projekt