Recherche de biomarqueurs dans les troubles héréditaires du mouvement (BIOMOV)

Les troubles héréditaires des mouvements sont des affections rares, dont la prévalence cumulée est de l'ordre de 5-10/100 000 habitants, le plus souvent évolutives et pouvant entraîner une perte d'autonomie importante après une ou plusieurs décennies d'évolution. Ils comprennent les ataxies spinocérébelleuses et les troubles hyperkinétiques (dystonies, chorées, tremblements, parkinsonisme et myoclonies avec combinaison variable de ceux-ci, ou altération plus complexe des mouvements). L'existence du Centre National de Référence (CMR) Maladies Rares (CMR Neurogénétique, consacré aux ataxies et paraparésies spastiques, dystonies et troubles rares du mouvement et CMR Huntington, consacré à la maladie de Huntington) a permis une vision plus intégrée de ces maladies. Ceci est illustré, au sein d'une même famille, par la survenue d'expressions cliniques différentes des ataxies spinocérébelleuses et des troubles hyperkinétiques qui partagent le même patrimoine génétique. À l'inverse, différentes mutations causales au sein d'un même gène peuvent avoir des âges d'apparition très différents et une large gamme d'expression clinique, et le spectre de nouveaux phénotypes liés à un même gène continue de s'étendre .

tous les gènes de l'ataxie et de la dystonie sont impliqués dans des voies similaires. Il existe de nombreux arguments en faveur d'une part de la pathogenèse, notamment de la transmission synaptique et du développement neurologique.

Dans l'ensemble, il existe un certain nombre d'arguments en faveur d'une approche génétique partagée et de la recherche de biomarqueurs pour ces troubles héréditaires du mouvement :

• Preuve d'une approche clinico-génétique : Une combinaison de plusieurs troubles du mouvement est souvent observée chez le même patient avec une mutation causale dans l'un ou l'autre des groupes génétiques des dégénérescences spinocérébelleuses, des dystonies ou des chorées.
• Preuve de la neuroimagerie : le concept actuel de troubles des réseaux sous-tend la physiopathologie de ces troubles du mouvement hyperkinétique. Une combinaison variable d'altérations fonctionnelles et/ou structurelles des réseaux cérébello-thalamo-cortical, cortex-basal ganglia et corticospinal, et leurs interactions complexes ont été décrites dans les ataxies, les dystonies chorées et des troubles plus complexes.
• Diagnostic génétique : déchiffrer le diagnostic avec un large éventail de phénotypes Même à l'époque du séquençage de nouvelle génération couvrant les exomes et les génomes, le diagnostic des dégénérescences spinocérébelleuses, de la dystonie et d'autres troubles hyperkinétiques reste un défi car : i) le gène responsable reste à identifier pour une part substantielle ceux troubles; la pathogénicité de variants de signification inconnue dans de nouveaux gènes de maladies connus et potentiels nécessite souvent des analyses fonctionnelles chronophages qui ne sont pas disponibles en routine ; ii) dans de nombreux pays, dont la France, l'accès au séquençage diagnostique de l'exome entier et du génome entier est encore limité ; iii) les proportions d'expansions anormales non observées dans les études d'exome sont fréquentes dans les dégénérescences spinocérébelleuses et nécessitent un développement technologique pour les identifier. L'analyse des formes familiales a révélé une grande hétérogénéité du phénotype au sein d'une même famille en termes d'âge de survenue, de sévérité et de présentation clinique. De plus, cette variabilité phénotypique ne s'explique pas seulement par l'hétérogénéité génétique mais aussi par les développements exoniques ou introniques fréquents sous-jacents de triplets ou de répétitions plus complexes, et plus récemment par la découverte de modificateurs génétiques ; iv) pour la dystonie et les troubles hyperkinétiques, certains de ces troubles comprennent également des troubles non moteurs neurologiques (par ex. déficiences intellectuelles, hypotonie à la naissance, contrôle moteur immature, surdité, défauts visuels) et les symptômes non neurologiques (caractéristiques dysmorphologiques) et les panels des troubles du mouvement n'incluent pas toujours les gènes impliqués dans les troubles du développement ; v) parmi les formes héréditaires dominantes telles que la maladie de Huntington, l'accès aux procédures de tests génétiques permet des interventions thérapeutiques préventives précoces chez les individus prémanifestés. Il y a un manque d'évaluation clinique pour aborder l'efficacité du traitement et le besoin de développement de biomarqueurs.
• Histoire naturelle et pronostic : besoin de marqueurs quantitatifs, reproductibles, sensibles à l'évolution La recherche de biomarqueurs se poursuit dans ces pathologies. Ils sont précieux pour aider au diagnostic, ont une valeur pronostique, quantifient la progression de la maladie et servent de paramètres de résultats dans les essais cliniques.

Ces éléments démontrent la nécessité de développer des outils quantitatifs faciles à utiliser, reproductibles et sensibles à la progression de la maladie afin de déterminer avec précision l'histoire naturelle de la maladie. Ce manque de connaissances systématiques entrave le diagnostic, le conseil aux patients et le développement de la thérapie.

Globalement : l'identification du gène sous-jacent et de ses modifications ou variantes pathogènes contribue à un diagnostic précis, à un conseil génétique et à un suivi. Les progrès de la génétique moléculaire ont mis en évidence la complexité génotypique, justifiant la nécessité d'une évaluation clinique et paraclinique rigoureuse pour établir des corrélations phénotype-génotype pertinentes. Dans la dystonie et dans les dégénérescences spinocérébelleuses, des tentatives ont été faites pour classer les gènes impliqués.

L'analyse génétique moléculaire permettra de préciser les corrélations entre phénotype et génotype afin de proposer des stratégies rationnelles de diagnostic moléculaire basées sur la fréquence et la nature des mutations, en tenant compte du phénotype. Les analyses génétiques auront un impact en termes de santé publique puisqu'elles serviront de base pour orienter les demandes d'analyses moléculaires dans ces pathologies. De plus, les progrès récents dans les essais thérapeutiques nécessiteront une sélection rigoureuse des participants, principalement basée sur des biomarqueurs, pour tester avec succès de nouveaux agents thérapeutiques. Il apparaît donc indispensable que cette cohorte de patients soit complétée par une collection de matériel biologique pour la recherche génétique.

Le projet BIOMOV vise à : 1) établir le spectre clinique et l'histoire naturelle de ces maladies, 2) comprendre le rôle des facteurs génétiques et familiaux sur le phénotype, 3) élucider les bases moléculaires de ces troubles et évaluer des stratégies diagnostiques impliquant des outils moléculaires pour la clinique et la gestion génétique, 4) développer des biomarqueurs multimodaux à la fois pour les études physiopathologiques et pour des mesures précises de la progression de la maladie, 5) développer des cohortes prêtes à l'essai de patients génétiquement bien caractérisés, 6) tester de nouvelles thérapies symptomatiques ou basées sur des mécanismes physiopathologiques.

Il est crucial de pouvoir constituer une large cohorte de patients dont le génotype sera précisé. Le suivi des patients à différents stades de la maladie permettra de recueillir l'histoire naturelle de la maladie de manière descriptive, avec des perspectives de prise en charge du patient, puisque le pronostic en termes de perte d'autonomie ou d'incapacité sera mieux précisé. Cependant, l'intérêt principal du suivi clinique proposé est de pouvoir décrire quantitativement l'évolution des principales maladies neurologiques. Ces données sont absolument essentielles pour la mise en place future d'essais thérapeutiques. Le nombre de patients susceptibles d'être recrutés et suivis une ressource unique pour un tel projet