Biomarkørforskning i arvelige bevægelsesforstyrrelser (BIOMOV)

Arvelige bevægelsesforstyrrelser er sjældne tilstande, hvis kumulative prævalens er i størrelsesordenen 5-10/100.000 indbyggere, i de fleste tilfælde progressive og kan føre til et betydeligt tab af autonomi efter et eller flere årtiers evolution. De omfatter spinocerebellære ataksier og hyperkinetiske lidelser (dystonier, choreas, tremor, parkinsonisme og myoklonus med variabel kombination af disse eller mere kompleks ændring af bevægelser). Eksistensen af ​​National Reference Center (CMR) for sjældne sygdomme (CMR Neurogenetics, dedikeret til ataksier og spastisk paraparese, dystoni og sjældne bevægelsesforstyrrelser og CMR Huntington, dedikeret til Huntington Disease) har muliggjort en mere integreret vision af disse sygdomme. Dette illustreres, i samme familie, ved forekomsten af ​​forskellige kliniske udtryk for spinocerebellære ataksier og hyperkinetiske lidelser, der deler den samme genetiske baggrund. Omvendt kan forskellige kausale mutationer inden for det samme gen have meget forskellige aldre ved debut og en bred vifte af klinisk ekspression, og spektret af nye fænotyper knyttet til et enkelt gen udvides stadig.

enhver ataksi og dystoni gener er involveret i lignende veje. Der er talrige argumenter, der understøtter en fælles patogenese, herunder synaptisk transmission og neuroudvikling.

Samlet set er der en række argumenter for en fælles genetisk tilgang og biomarkørforskning for disse arvelige bevægelsesforstyrrelser:

• Evidens fra en klinisk-genetisk tilgang: En kombination af flere bevægelsesforstyrrelser ses ofte hos den samme patient med forårsagende mutation i enten genetiske grupper af spinocerebellære degenerationer, dystonier eller choreas.
• Beviser fra neuroimaging: det nuværende koncept for netværksforstyrrelser ligger til grund for patofysiologien af ​​disse hyperkinetiske bevægelsesforstyrrelser. Variabel kombination af funktionelle og/eller strukturelle ændringer af cerebello-thalamo-corticale, cortex-basale ganglier og corticospinal netværk, og deres komplekse interaktioner er blevet beskrevet i ataksier, dystoni choreas og mere komplekse lidelser.
• Genetisk diagnose: dechiffrering af diagnoser med en bred vifte af fænotyper Selv i tider med næste generations sekvensering, der dækker exomer og genomer, er diagnosticering af spinocerebellare degenerationer, dystoni og andre hyperkinetiske lidelser stadig en udfordring, da: i) det forårsagende gen mangler at blive identificeret for en væsentlig del af disse. lidelser; patogeniciteten af ​​varianter af ukendt betydning i kendte og potentielle nye sygdomsgener kræver ofte tidskrævende funktionelle analyser, der ikke er tilgængelige på rutinebasis; ii) i mange lande, herunder Frankrig, er adgangen til diagnostisk heleksom- og helgenomsekventering stadig begrænset; iii) proportionerne af unormale udvidelser, der ikke ses i exome-undersøgelser, er hyppige i spinocerebellare degenerationer og kræver en teknologisk udvikling for at identificere dem. Analyse af familiære former afslørede en stor heterogenitet af fænotypen inden for samme familie med hensyn til alder ved debut, sværhedsgrad og klinisk præsentation. Desuden forklares denne fænotypiske variabilitet ikke kun af den genetiske heterogenitet, men også af de underliggende hyppige eksoniske eller introniske udvidelser af triplet eller mere komplekse gentagelser, og for nylig af opdagelsen af ​​genetiske modifikatorer; iv) for dystoni og hyperkinetiske lidelser indbefatter nogle af disse lidelser også neurologiske ikke-bevægelsesforstyrrelser (f.eks. intellektuelle mangler, hypotoni ved fødslen, umoden motorisk kontrol, døvhed, synsfejl) og ikke-neurologiske (dysmorfologiske træk) symptomer, og panelerne for bevægelsesforstyrrelser inkluderer ikke altid de gener, der er involveret i udviklingsforstyrrelser; v) blandt de dominerende arvelige former, såsom Huntingtons sygdom, tillader adgangen til genetiske testprocedurer tidlige forebyggende terapeutiske indgreb hos præmanifestede individer. Der er mangel på klinisk evaluering for at tackle effektiviteten af ​​behandlingen og behovet for udvikling af biomarkører.
• Naturhistorie og prognose: behov for kvantitative, reproducerbare markører, følsomme over for evolution Biomarkørsøgning er i gang i disse patologier. De er værdifulde til at hjælpe med diagnosticering, har prognostisk værdi, kvantificerer sygdomsprogression og tjener som resultatparametre i kliniske forsøg.

Disse elementer viser behovet for at udvikle kvantitative værktøjer, der er nemme at bruge, reproducerbare og følsomme over for sygdomsprogression for præcist at bestemme sygdommens naturlige historie. Denne mangel på systematisk viden hæmmer diagnosticering, patientrådgivning og terapiudvikling.

Samlet: Identifikation af det underliggende gen og dets patogene ændringer eller variant(er) bidrager til præcis diagnose, genetisk rådgivning og opfølgning. Fremskridt inden for molekylær genetik har fremhævet den genotypiske kompleksitet, hvilket retfærdiggør behovet for streng klinisk og para-klinisk evaluering for at etablere relevante fænotype-genotype-korrelationer. Ved dystoni og ved spinocerebellare degenerationer er der gjort forsøg på at klassificere de involverede gener.

Molekylærgenetisk analyse vil gøre det muligt at specificere sammenhængene mellem fænotype og genotype med henblik på at foreslå rationelle molekylærdiagnostiske strategier baseret på frekvensen og arten af ​​mutationer under hensyntagen til fænotypen. Genetiske analyser vil have betydning for folkesundheden, da de vil tjene som grundlag for at vejlede anmodninger om molekylære analyser i disse patologier. Derudover vil de seneste fremskridt inden for terapeutiske forsøg kræve en omhyggelig udvælgelse af deltagere, for det meste baseret på biomarkører, for vellykket test af nye terapeutiske midler. Derfor forekommer det væsentligt, at denne patientgruppe suppleres med en samling af biologisk materiale til genetisk forskning.

BIOMOV-projektet har til formål at: 1) etablere det kliniske spektrum og den naturlige historie af disse sygdomme, 2) forstå rollen af ​​genetiske og familiære faktorer på fænotypen, 3) belyse det molekylære grundlag for disse lidelser og evaluere diagnostiske strategier, der involverer molekylære værktøjer til klinisk og genetisk forvaltning, 4) udvikle multimodale biomarkører både til fysiopatologiske undersøgelser og til nøjagtige mål for sygdomsprogression, 5) udvikle forsøgsklare kohorter af velkarakteriserede genetiske patienter, 6) teste nye terapier enten symptomatisk eller baseret på patofysiologiske mekanismer.

Det er afgørende at kunne etablere en stor kohorte af patienter, hvis genotype vil blive specificeret. Opfølgning af patienter på forskellige stadier af sygdommen vil gøre det muligt at indsamle sygdommens naturlige historie på en beskrivende måde med udsigt til patientbehandling, da prognosen i form af tab af autonomi eller handicap vil være bedre specificeret. Hovedinteressen ved den foreslåede kliniske opfølgning er dog at kunne kvantitativt beskrive progressionen af ​​de vigtigste neurologiske sygdomme. Disse data er helt afgørende for den fremtidige implementering af terapeutiske forsøg. Antallet af patienter, der sandsynligvis vil blive rekrutteret og fulgt op en unik ressource til et sådant projekt