Biomarkerforschung bei erblichen Bewegungsstörungen (BIOMOV)

Angeborene Bewegungsstörungen sind seltene Erkrankungen, deren kumulative Prävalenz in der Größenordnung von 5–10/100.000 Einwohnern liegt, die in den meisten Fällen fortschreitend sind und nach einem oder mehreren Jahrzehnten der Evolution zu einem erheblichen Verlust der Autonomie führen können. Dazu gehören spinozerebelläre Ataxien und hyperkinetische Störungen (Dystonien, Chorea, Tremor, Parkinsonismus und Myoklonus mit variabler Kombination davon oder komplexere Bewegungsänderungen). Die Existenz des Nationalen Referenzzentrums (CMR) für seltene Krankheiten (CMR Neurogenetics, das sich Ataxien und spastischer Paraparese, Dystonie und seltenen Bewegungsstörungen widmet, und CMR Huntington, das sich der Huntington-Krankheit widmet) hat eine umfassendere Betrachtung dieser Krankheiten ermöglicht. Dies wird in derselben Familie durch das Auftreten unterschiedlicher klinischer Ausprägungen spinozerebellärer Ataxien und hyperkinetischer Störungen veranschaulicht, die denselben genetischen Hintergrund haben. Umgekehrt können verschiedene ursächliche Mutationen innerhalb desselben Gens ein sehr unterschiedliches Erkrankungsalter und ein breites Spektrum klinischer Ausprägungen aufweisen, und das Spektrum neuer Phänotypen, die mit einem einzelnen Gen verbunden sind, nimmt immer noch zu.

Alle Ataxie- und Dystonie-Gene sind an ähnlichen Signalwegen beteiligt. Es gibt zahlreiche Argumente, die eine gemeinsame Pathogenese einschließlich der synaptischen Übertragung und der neurologischen Entwicklung unterstützen.

Insgesamt gibt es eine Reihe von Argumenten für einen gemeinsamen genetischen Ansatz und die Erforschung von Biomarkern für diese erblichen Bewegungsstörungen:

• Hinweise aus einem klinisch-genetischen Ansatz: Eine Kombination mehrerer Bewegungsstörungen wird häufig bei demselben Patienten mit ursächlicher Mutation in einer der genetischen Gruppen spinozerebellärer Degenerationen, Dystonien oder Choreas beobachtet.
• Hinweise aus der Neurobildgebung: Das aktuelle Konzept der Netzwerkstörungen liegt der Pathophysiologie dieser hyperkinetischen Bewegungsstörungen zugrunde. Variable Kombinationen funktioneller und/oder struktureller Veränderungen des Kleinhirn-Thalamo-Kortikal-, Kortex-Basalganglien- und Kortikospinalnetzwerks sowie deren komplexe Wechselwirkungen wurden bei Ataxien, Dystonien und komplexeren Erkrankungen beschrieben.
• Genetische Diagnose: Diagnose mit einem breiten Spektrum an Phänotypen entschlüsseln Auch in Zeiten der Next-Generation-Sequenzierung, die Exome und Genome abdeckt, bleibt die Diagnose von spinozerebellären Degenerationen, Dystonien und anderen hyperkinetischen Störungen eine Herausforderung, da: i) das verursachende Gen für einen erheblichen Teil davon noch identifiziert werden muss Störungen; Die Pathogenität von Varianten unbekannter Bedeutung in bekannten und potenziell neuen Krankheitsgenen erfordert oft zeitaufwändige Funktionsanalysen, die routinemäßig nicht verfügbar sind; ii) in vielen Ländern, einschließlich Frankreich, ist der Zugang zur diagnostischen Sequenzierung des gesamten Exoms und des gesamten Genoms immer noch begrenzt; iii) Die Anteile abnormaler Ausdehnungen, die in Exomstudien nicht beobachtet wurden, kommen bei spinozerebellären Degenerationen häufig vor und erfordern eine technologische Entwicklung, um sie zu identifizieren. Die Analyse familiärer Formen ergab eine große Heterogenität des Phänotyps innerhalb derselben Familie im Hinblick auf das Erkrankungsalter, den Schweregrad und das klinische Erscheinungsbild. Darüber hinaus wird diese phänotypische Variabilität nicht nur durch die genetische Heterogenität erklärt, sondern auch durch die zugrunde liegenden häufigen exonischen oder intronischen Erweiterungen von Triplett- oder komplexeren Wiederholungen und in jüngerer Zeit durch die Entdeckung genetischer Modifikatoren; iv) bei Dystonie und hyperkinetischen Störungen; einige dieser Störungen umfassen auch neurologische Nichtbewegungsstörungen (z. B. geistige Defizite, Hypotonie bei der Geburt, unreife motorische Kontrolle, Taubheit, Sehstörungen) und nicht-neurologische (dysmorphologische Merkmale) Symptome und die Bewegungsstörungen-Panels umfassen nicht immer die Gene, die an Entwicklungsstörungen beteiligt sind; v) Bei den dominant vererbten Formen wie der Huntington-Krankheit ermöglicht der Zugang zu genetischen Testverfahren frühe präventive therapeutische Interventionen bei prämanifesten Personen. Es mangelt an klinischer Bewertung, um die Effizienz der Behandlung und die Notwendigkeit der Entwicklung von Biomarkern zu beurteilen.
• Naturgeschichte und Prognose: Bedarf an quantitativen, reproduzierbaren Markern, die empfindlich auf die Evolution reagieren. Die Suche nach Biomarkern für diese Pathologien ist im Gange. Sie unterstützen die Diagnose, haben prognostischen Wert, quantifizieren den Krankheitsverlauf und dienen als Ergebnisparameter in klinischen Studien.

Diese Elemente verdeutlichen die Notwendigkeit, quantitative Instrumente zu entwickeln, die einfach zu verwenden, reproduzierbar und empfindlich auf das Fortschreiten der Krankheit reagieren, um den natürlichen Krankheitsverlauf genau zu bestimmen. Dieser Mangel an systematischem Wissen erschwert Diagnose, Patientenberatung und Therapieentwicklung.

Insgesamt: Die Identifizierung des zugrunde liegenden Gens und seiner pathogenen Veränderungen oder Varianten trägt zu einer präzisen Diagnose, genetischen Beratung und Nachsorge bei. Fortschritte in der Molekulargenetik haben die genotypische Komplexität deutlich gemacht und die Notwendigkeit einer strengen klinischen und paraklinischen Bewertung gerechtfertigt, um relevante Phänotyp-Genotyp-Korrelationen festzustellen. Bei Dystonie und spinozerebellären Degenerationen wurden Versuche unternommen, die beteiligten Gene zu klassifizieren.

Die molekulargenetische Analyse wird es ermöglichen, die Korrelationen zwischen Phänotyp und Genotyp zu spezifizieren, um rationale molekulardiagnostische Strategien basierend auf der Häufigkeit und Art von Mutationen unter Berücksichtigung des Phänotyps vorzuschlagen. Genetische Analysen werden Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit haben, da sie als Grundlage für die Steuerung von Anfragen nach molekularen Analysen bei diesen Pathologien dienen werden. Darüber hinaus erfordern die jüngsten Fortschritte bei therapeutischen Studien eine sorgfältige Auswahl der Teilnehmer, meist auf der Grundlage von Biomarkern, damit neue therapeutische Wirkstoffe erfolgreich getestet werden können. Daher erscheint es wichtig, dass diese Patientenkohorte durch eine Sammlung biologischen Materials für die Genforschung ergänzt wird.

Ziel des BIOMOV-Projekts ist es, 1) das klinische Spektrum und den natürlichen Verlauf dieser Krankheiten zu ermitteln, 2) die Rolle genetischer und familiärer Faktoren auf den Phänotyp zu verstehen, 3) die molekularen Grundlagen dieser Erkrankungen aufzuklären und diagnostische Strategien unter Einbeziehung molekularer Werkzeuge für die klinische Anwendung zu bewerten und genetisches Management, 4) multimodale Biomarker sowohl für physiopathologische Studien als auch für genaue Messungen des Krankheitsverlaufs entwickeln, 5) versuchsbereite Kohorten gut charakterisierter genetischer Patienten entwickeln, 6) neue Therapien testen, entweder symptomatisch oder basierend auf pathophysiologischen Mechanismen.

Es ist von entscheidender Bedeutung, eine große Kohorte von Patienten zu etablieren, deren Genotyp spezifiziert werden soll. Die Nachbeobachtung von Patienten in verschiedenen Stadien der Krankheit wird es ermöglichen, den natürlichen Krankheitsverlauf auf beschreibende Weise zu erfassen, mit Aussichten für die Patientenbehandlung, da die Prognose im Hinblick auf Autonomieverlust oder Behinderung besser spezifiziert wird. Das Hauptinteresse der vorgeschlagenen klinischen Nachsorge besteht jedoch darin, den Verlauf der wichtigsten neurologischen Erkrankungen quantitativ beschreiben zu können. Diese Daten sind für die zukünftige Durchführung von Therapieversuchen unbedingt erforderlich. Die Anzahl der Patienten, die wahrscheinlich rekrutiert und weiterverfolgt werden, ist eine einzigartige Ressource für ein solches Projekt