Biomarker kutatás az öröklött mozgászavarokban (BIOMOV)

Az öröklött mozgászavarok ritka állapotok, amelyek kumulatív prevalenciája 5-10/100 000 lakos nagyságrendű, a legtöbb esetben progresszív, és egy vagy több évtizedes evolúció után az autonómia jelentős elvesztéséhez vezethet. Ide tartoznak a spinocerebelláris ataxiák és a hiperkinetikus rendellenességek (dystoniák, choreák, tremor, parkinsonizmus és myoclonus ezek változó kombinációjával, vagy a mozgások összetettebb megváltozása). A Ritka Betegségek Nemzeti Referenciaközpontja (CMR Neurogenetics, ataxiák és görcsös paraparesis, dystonia és ritka mozgászavarok, valamint a Huntington-kórral foglalkozó CMR Huntington) lehetővé tette e betegségek integráltabb látásmódját. Ezt szemlélteti ugyanabban a családban a spinocerebellaris ataxiák és a hiperkinetikus rendellenességek különböző klinikai megnyilvánulásai, amelyek azonos genetikai hátterűek. Ezzel szemben ugyanazon génen belül a különböző ok-okozati mutációk nagyon eltérő életkorúak lehetnek, és a klinikai kifejeződésük széles tartományban lehet, és az egyetlen génhez kapcsolódó új fenotípusok spektruma még mindig bővül.

bármely ataxia és dystonia gén hasonló pályákon vesz részt. Számos érv szól a közös patogenezis mellett, beleértve a szinaptikus transzmissziót és az idegrendszeri fejlődést.

Összességében számos érv szól a közös genetikai megközelítés és a biomarkerek kutatása mellett ezekre az öröklött mozgászavarokra vonatkozóan:

• Klinikai-genetikai megközelítésből származó bizonyítékok: Ugyanazon betegnél gyakran több mozgászavar kombinációját figyelik meg a spinocerebellaris degenerációk, dystoniák vagy choreák bármelyik genetikai csoportjában okozó mutációval.
• A neuroimaging bizonyítékai: a hálózati zavarok jelenlegi koncepciója alapozza meg e hiperkinetikus mozgászavarok patofiziológiáját. A cerebello-thalamo-corticalis, cortex-bazális ganglionok és corticospinalis hálózatok funkcionális és/vagy szerkezeti elváltozásainak változó kombinációját, valamint ezek komplex kölcsönhatásait írták le ataxiákban, dystonia choreákban és összetettebb betegségekben.
• Genetikai diagnosztika: a diagnózis megfejtése fenotípusok széles skálájával Még a következő generációs, exomákat és genomokat lefedő szekvenálás idején is kihívást jelent a spinocerebelláris degenerációk, dystonia és más hiperkinetikus rendellenességek diagnosztizálása, mivel: i) a kiváltó gén azonosítása továbbra is jelentős részben marad. rendellenességek; az ismert és potenciálisan új betegséggénekben ismeretlen jelentőségű változatok patogenitása gyakran időigényes funkcionális elemzéseket tesz szükségessé, amelyek rutinszerűen nem állnak rendelkezésre; ii) sok országban, köztük Franciaországban, a diagnosztikai teljes exóm és teljes genom szekvenáláshoz való hozzáférés még mindig korlátozott; iii) az exome vizsgálatokban nem tapasztalt abnormális tágulások aránya gyakori a spinocerebelláris degenerációkban, és technológiai fejlesztésre van szükség ezek azonosításához. A családi formák elemzése feltárta a fenotípus nagy heterogenitását ugyanazon a családon belül a kezdeti életkor, a súlyosság és a klinikai megjelenés tekintetében. Sőt, ezt a fenotípusos variabilitást nem csak a genetikai heterogenitás magyarázza, hanem a mögöttes gyakori exonikus vagy intronikus triplet vagy összetettebb ismétlődések, illetve újabban a genetikai módosítók felfedezése is; iv) a dystonia és a hiperkinetikus rendellenességek némelyike ​​ezen rendellenességek közé tartoznak a nem-mozgásos neurológiai rendellenességek is (pl. intellektuális hiányosságok, születéskori hipotónia, éretlen motoros kontroll, süketség, látászavarok) és nem neurológiai (diszmorfológiai jellemzők) tünetek, valamint a mozgászavar panelek nem mindig tartalmazzák a fejlődési rendellenességben szerepet játszó géneket; v) a dominánsan öröklődő formák közül, mint például a Huntington-kór, a genetikai vizsgálati eljárásokhoz való hozzáférés lehetővé teszi a korai megelőző terápiás beavatkozásokat a premanifikus egyedekben. Hiányzik a klinikai értékelés a kezelés hatékonyságának és a biomarkerek fejlesztésének szükségességének kezelésére.
• Természetrajz és prognózis: kvantitatív, reprodukálható markerek szükségesek, érzékenyek az evolúcióra A biomarkerek keresése folyamatban van ezekben a patológiákban. Értékesek a diagnózis segítésében, prognosztikai értékkel bírnak, számszerűsítik a betegség progresszióját, és kimeneti paraméterként szolgálnak a klinikai vizsgálatok során.

Ezek az elemek bizonyítják a könnyen használható, reprodukálható és a betegség progressziójára érzékeny kvantitatív eszközök kifejlesztésének szükségességét a betegség természetes lefolyásának pontos meghatározása érdekében. A szisztematikus tudás hiánya akadályozza a diagnózist, a betegtanácsadást és a terápia fejlesztését.

Összességében: A mögöttes gén és annak patogén változásai vagy variánsai azonosítása hozzájárul a pontos diagnózishoz, a genetikai tanácsadáshoz és a nyomon követéshez. A molekuláris genetika fejlődése rávilágított a genotípus összetettségére, indokolva a szigorú klinikai és paraklinikai értékelés szükségességét a fenotípus-genotípus összefüggések megállapításához. Disztóniában és spinocerebellaris degenerációban kísérleteket tettek az érintett gének osztályozására.

A molekuláris genetikai elemzés lehetővé teszi a fenotípus és a genotípus közötti összefüggések meghatározását, hogy a mutációk gyakorisága és jellege alapján racionális molekuláris diagnosztikai stratégiákat javasolhassunk, figyelembe véve a fenotípust. A genetikai elemzések hatással lesznek a közegészségügyre, mivel ezek alapul szolgálnak majd az e patológiák molekuláris elemzésére irányuló kérésekhez. Ezen túlmenően a terápiás vizsgálatokban elért közelmúltban elért eredményekhez a résztvevők gondos, többnyire biomarkerek alapján történő kiválasztására lesz szükség az új terápiás szerek sikeres teszteléséhez. Ezért elengedhetetlennek tűnik, hogy ezt a betegcsoportot a genetikai kutatáshoz szükséges biológiai anyagok gyűjteményével egészítsék ki.

A BIOMOV projekt célja: 1) meghatározni e betegségek klinikai spektrumát és természetrajzát, 2) megérteni a genetikai és családi tényezők szerepét a fenotípusban, 3) feltárni e rendellenességek molekuláris alapját, és értékelni a diagnosztikai stratégiákat, amelyek molekuláris eszközöket tartalmaznak a klinikai célokra. és genetikai menedzsment, 4) multimodális biomarkerek kidolgozása fiziopatológiai vizsgálatokhoz és a betegség progressziójának pontos mérésére, 5) jól jellemezhető genetikai betegek vizsgálatra kész kohorszainak kidolgozása, 6) új terápiák tesztelése akár tünetileg, akár patofiziológiai mechanizmusokon alapulóan.

Kulcsfontosságú, hogy nagyszámú betegcsoportot tudjunk felállítani, akiknek genotípusát meghatározzuk. A betegség különböző stádiumaiban lévő betegek nyomon követése lehetővé teszi a betegség természetes történetének leíró jellegű összegyűjtését, a betegek kezelésének kilátásaival, mivel az autonómia elvesztésével vagy rokkantságával kapcsolatos prognózis pontosabb lesz. A javasolt klinikai követés fő célja azonban az, hogy kvantitatív módon le lehessen írni a főbb neurológiai betegségek progresszióját. Ezek az adatok elengedhetetlenek a terápiás vizsgálatok jövőbeli megvalósításához. Azon betegek száma, akiket valószínűleg felvesznek és nyomon követnek, egyedülálló erőforrás egy ilyen projekthez