Badania biomarkerów w dziedzicznych zaburzeniach ruchowych (BIOMOV)

Wrodzone zaburzenia ruchowe są rzadkimi stanami, których skumulowana częstość występowania jest rzędu 5-10/100 000 mieszkańców, w większości przypadków postępują i mogą prowadzić do znacznej utraty autonomii po jednej lub kilku dekadach ewolucji. Obejmują one ataksje rdzeniowo-móżdżkowe i zaburzenia hiperkinetyczne (dystonie, pląsawice, drżenie, parkinsonizm i mioklonie ze zmienną ich kombinacją lub bardziej złożone zmiany ruchów). Istnienie Krajowego Centrum Referencyjnego (CMR) ds. Rzadkich Chorób (CMR Neurogenetics, poświęconego ataksjom i spastycznemu niedowładowi niedowładnemu, dystonii i rzadkim zaburzeniom ruchowym oraz CMR Huntington, poświęconej chorobie Huntingtona) umożliwiło bardziej zintegrowaną wizję tych chorób. Ilustruje to, w tej samej rodzinie, występowanie różnych objawów klinicznych ataksji rdzeniowo-móżdżkowych i zaburzeń hiperkinetycznych, które mają to samo podłoże genetyczne. I odwrotnie, różne mutacje przyczynowe w obrębie tego samego genu mogą mieć początek w bardzo różnym wieku i szeroki zakres ekspresji klinicznej, a spektrum nowych fenotypów powiązanych z pojedynczym genem wciąż się rozszerza.

wszelkie geny ataksji i dystonii są zaangażowane w podobne szlaki. Istnieje wiele argumentów przemawiających za wspólną patogenezą, w tym transmisją synaptyczną i rozwojem neurologicznym.

Ogólnie rzecz biorąc, istnieje wiele argumentów przemawiających za wspólnym podejściem genetycznym i badaniem biomarkerów dla tych dziedzicznych zaburzeń ruchowych:

• Dowody z podejścia kliniczno-genetycznego: U tego samego pacjenta często obserwuje się połączenie kilku zaburzeń ruchowych z mutacją sprawczą w grupach genetycznych zwyrodnień rdzeniowo-móżdżkowych, dystonii lub pląsawicy.
• Dowody z neuroobrazowania: obecna koncepcja zaburzeń sieciowych leży u podstaw patofizjologii tych hiperkinetycznych zaburzeń ruchowych. Różne kombinacje zmian funkcjonalnych i/lub strukturalnych móżdżkowo-wzgórzowo-korowych, zwojów korowo-podstawnych i sieci korowo-rdzeniowej oraz ich złożone interakcje zostały opisane w ataksjach, pląsawicach z dystonią i bardziej złożonych zaburzeniach.
• Diagnoza genetyczna: rozszyfrowanie diagnozy z szerokim zakresem fenotypów Nawet w czasach sekwencjonowania nowej generacji obejmującego egzomy i genomy, diagnozowanie zwyrodnień rdzeniowo-móżdżkowych, dystonii i innych zaburzeń hiperkinetycznych pozostaje wyzwaniem, ponieważ: i) gen sprawczy pozostaje do zidentyfikowania dla znacznej części tych zaburzenia; chorobotwórczość wariantów o nieznanym znaczeniu w znanych i potencjalnie nowych genach chorobowych często wymaga czasochłonnych analiz funkcjonalnych, które nie są dostępne rutynowo; ii) w wielu krajach, w tym we Francji, dostęp do diagnostycznego sekwencjonowania całego egzomu i całego genomu jest nadal ograniczony; iii) proporcje nieprawidłowych ekspansji, których nie obserwowano w badaniach egzomów, są częste w zwyrodnieniach rdzeniowo-móżdżkowych i wymagają rozwoju technologicznego, aby je zidentyfikować. Analiza form rodzinnych ujawniła dużą heterogeniczność fenotypu w obrębie tej samej rodziny pod względem wieku zachorowania, ciężkości i obrazu klinicznego. Co więcej, ta zmienność fenotypowa nie jest wyjaśniona tylko heterogenicznością genetyczną, ale także leżącymi u jej podstaw częstymi eksonowymi lub intronowymi ekspansjami trypletów lub bardziej złożonych powtórzeń, a ostatnio odkryciem modyfikatorów genetycznych; iv) w przypadku dystonii i zaburzeń hiperkinetycznych, niektóre z tych zaburzeń obejmują również neurologiczne zaburzenia związane z brakiem ruchu (np. niedobory intelektualne, hipotonia porodowa, niedojrzała kontrola motoryczna, głuchota, wady wzroku) i objawy nieneurologiczne (cechy dysmorfologiczne), a panele zaburzeń ruchowych nie zawsze obejmują geny zaangażowane w zaburzenia rozwojowe; v) wśród postaci dziedziczonych w sposób dominujący, takich jak choroba Huntingtona, dostęp do badań genetycznych pozwala na wczesne profilaktyczne interwencje terapeutyczne u osób przedmanifestacyjnych. Brakuje oceny klinicznej dotyczącej skuteczności leczenia i potrzeby opracowania biomarkerów.
• Historia naturalna i rokowanie: potrzeba ilościowych, powtarzalnych markerów, wrażliwych na ewolucję Biomarkery W tych patologiach trwają poszukiwania. Są cenne we wspomaganiu diagnozy, mają wartość prognostyczną, określają ilościowo postęp choroby i służą jako parametry wyników w badaniach klinicznych.

Elementy te wskazują na potrzebę opracowania narzędzi ilościowych, które są łatwe w użyciu, powtarzalne i czułe na postęp choroby w celu dokładnego określenia naturalnej historii choroby. Ten brak systematycznej wiedzy utrudnia diagnozę, poradnictwo dla pacjenta i rozwój terapii.

Ogólnie: Identyfikacja podstawowego genu i jego zmian patogennych lub wariantów przyczynia się do precyzyjnej diagnozy, poradnictwa genetycznego i obserwacji. Postępy w genetyce molekularnej uwydatniły złożoność genotypową, uzasadniając potrzebę rygorystycznej oceny klinicznej i paraklinicznej w celu ustalenia odpowiednich korelacji fenotyp-genotyp. W przypadku dystonii i zwyrodnień rdzeniowo-móżdżkowych podejmowano próby sklasyfikowania zaangażowanych genów.

Molekularna analiza genetyczna pozwoli na określenie korelacji między fenotypem a genotypem w celu zaproponowania racjonalnych strategii diagnostyki molekularnej w oparciu o częstość i charakter mutacji z uwzględnieniem fenotypu. Analizy genetyczne będą miały wpływ na zdrowie publiczne, ponieważ będą służyć jako podstawa do kierowania wnioskami o analizy molekularne w tych patologiach. Ponadto ostatnie postępy w badaniach terapeutycznych będą wymagały starannej selekcji uczestników, głównie w oparciu o biomarkery, w celu pomyślnego przetestowania nowych środków terapeutycznych. Niezbędne wydaje się zatem uzupełnienie tej kohorty pacjentów o zbiór materiału biologicznego do badań genetycznych.

Projekt BIOMOV ma na celu: 1) ustalenie spektrum klinicznego i historii naturalnej tych chorób, 2) zrozumienie roli czynników genetycznych i rodzinnych w fenotypie, 3) wyjaśnienie molekularnego podłoża tych zaburzeń i ocena strategii diagnostycznych obejmujących narzędzia molekularne do i zarządzania genetycznego, 4) opracować multimodalne biomarkery zarówno do badań fizjopatologicznych, jak i do dokładnych pomiarów postępu choroby, 5) opracować gotowe do badań kohorty dobrze scharakteryzowanych pacjentów genetycznych, 6) przetestować nowe terapie albo objawowe, albo oparte na mechanizmach patofizjologicznych.

Kluczowe znaczenie ma możliwość ustalenia dużej kohorty pacjentów, których genotyp zostanie określony. Obserwacja pacjentów w różnych stadiach choroby pozwoli na zebranie historii naturalnej choroby w sposób opisowy, z perspektywą postępowania z pacjentem, ponieważ rokowanie w zakresie utraty autonomii lub niepełnosprawności będzie lepiej sprecyzowane. Jednak głównym celem proponowanej obserwacji klinicznej jest możliwość ilościowego opisania postępu głównych chorób neurologicznych. Dane te są absolutnie niezbędne do przyszłej realizacji prób terapeutycznych. Liczba pacjentów, którzy prawdopodobnie zostaną zwerbowani i objęci obserwacją, jest unikalnym zasobem dla takiego projektu