Pesquisa de biomarcadores em distúrbios hereditários do movimento (BIOMOV)

As desordens motoras hereditárias são condições raras, cuja prevalência cumulativa é da ordem de 5-10/100.000 habitantes, na maioria dos casos progressivas e podem levar a uma perda significativa da autonomia após uma ou mais décadas de evolução. Incluem ataxias espinocerebelares e distúrbios hipercinéticos (distonias, coréias, tremores, parkinsonismo e mioclonias com combinação variável destes ou alteração mais complexa dos movimentos). A existência do National Reference Center (CMR) for Rare Diseases (CMR Neurogenetics, dedicado às ataxias e paraparesias espásticas, distonias e distúrbios raros do movimento e CMR Huntington, dedicado à doença de Huntington) tem permitido uma visão mais integrada destas doenças. Isso é ilustrado, na mesma família, pela ocorrência de diferentes expressões clínicas de ataxias espinocerebelares e distúrbios hipercinéticos que compartilham o mesmo background genético. Por outro lado, diferentes mutações causais dentro do mesmo gene podem ter idades de início muito diferentes e uma ampla gama de expressão clínica, e o espectro de novos fenótipos ligados a um único gene ainda está em expansão.

quaisquer genes de ataxia e distonia estão envolvidos em vias semelhantes. Existem numerosos argumentos que suportam uma patogênese compartilhada, incluindo transmissão sináptica e neurodesenvolvimento.

No geral, há uma série de argumentos para uma abordagem genética compartilhada e pesquisa de biomarcadores para esses distúrbios hereditários do movimento:

• Evidência de uma abordagem clínico-genética: Uma combinação de vários distúrbios do movimento é frequentemente observada no mesmo paciente com mutação causadora em grupos genéticos de degenerações espinocerebelares, distonias ou coréias.
• Evidências de neuroimagem: o conceito atual de distúrbios de redes fundamenta a fisiopatologia desses distúrbios de movimento hipercinético. A combinação variável de alterações funcionais e/ou estruturais dos gânglios cerebelo-tálamo-corticais, córtex-basais e redes corticospinais, e suas complexas interações, foram descritas em ataxias, distonias coreias e distúrbios mais complexos.
• Diagnóstico genético: decifrando o diagnóstico com ampla variedade de fenótipos Mesmo em tempos de sequenciamento de próxima geração cobrindo exomas e genomas, diagnosticar degenerações espinocerebelares, distonia e outros distúrbios hipercinéticos continua sendo um desafio, pois: i) o gene causador ainda precisa ser identificado em uma parte substancial daqueles distúrbios; a patogenicidade de variantes de significado desconhecido em genes de novas doenças conhecidas e potenciais geralmente requer análises funcionais demoradas que não estão disponíveis rotineiramente; ii) em muitos países, incluindo a França, o acesso ao exoma completo para diagnóstico e ao sequenciamento completo do genoma ainda é limitado; iii) as proporções de expansões anormais não vistas em estudos de exoma são frequentes nas degenerações espinocerebelares e precisam de um desenvolvimento tecnológico para identificá-las. A análise das formas familiares revelou uma grande heterogeneidade do fenótipo dentro de uma mesma família em termos de idade de início, gravidade e apresentação clínica. Além disso, essa variabilidade fenotípica não é explicada apenas pela heterogeneidade genética, mas também pelas frequentes expansões exônicas ou intrônicas subjacentes de trigêmeos ou repetições mais complexas e, mais recentemente, pela descoberta de modificadores genéticos; iv) para distonia e distúrbios hipercinéticos, alguns desses distúrbios também incluem distúrbios neurológicos do não movimento (por exemplo, deficiências intelectuais, hipotonia ao nascer, controle motor imaturo, surdez, defeitos visuais) e sintomas não neurológicos (características dismorfológicas) e os painéis de distúrbios do movimento nem sempre incluem os genes envolvidos nos distúrbios do desenvolvimento; v) entre as formas hereditárias dominantes como a doença de Huntington, o acesso a procedimentos de testes genéticos permite intervenções terapêuticas preventivas precoces em indivíduos pré-manifestos. Falta avaliação clínica para avaliar a eficácia do tratamento e a necessidade de desenvolvimento de biomarcadores.
• História natural e prognóstico: necessidade de marcadores quantitativos, reprodutíveis, sensíveis à evolução A busca por biomarcadores continua nessas patologias. Eles são valiosos para auxiliar no diagnóstico, têm valor prognóstico, quantificam a progressão da doença e servem como parâmetros de resultados em ensaios clínicos.

Esses elementos demonstram a necessidade de desenvolver ferramentas quantitativas fáceis de usar, reprodutíveis e sensíveis à progressão da doença, a fim de determinar com precisão a história natural da doença. Essa falta de conhecimento sistemático impede o diagnóstico, o aconselhamento ao paciente e o desenvolvimento da terapia.

Geral: A identificação do gene subjacente e suas alterações patogênicas ou variante(s) contribui para um diagnóstico preciso, aconselhamento genético e acompanhamento. Os avanços na genética molecular têm destacado a complexidade genotípica, justificando a necessidade de avaliação clínica e paraclínica rigorosa para estabelecer correlações fenótipo-genótipo relevantes. Na distonia e nas degenerações espinocerebelares, tentativas foram feitas para classificar os genes envolvidos.

A análise genética molecular permitirá especificar as correlações entre fenótipo e genótipo, a fim de propor estratégias racionais de diagnóstico molecular baseadas na frequência e na natureza das mutações, levando em consideração o fenótipo. As análises genéticas terão impacto em termos de saúde pública, uma vez que servirão de base para orientar os pedidos de análises moleculares nestas patologias. Além disso, os recentes avanços nos ensaios terapêuticos exigirão a seleção cuidadosa dos participantes, principalmente com base em biomarcadores, para testes bem-sucedidos de novos agentes terapêuticos. Portanto, parece essencial que essa coorte de pacientes seja complementada por uma coleção de material biológico para pesquisa genética.

O projeto BIOMOV visa: 1) estabelecer o espectro clínico e a história natural dessas doenças, 2) entender o papel dos fatores genéticos e familiares no fenótipo, 3) elucidar a base molecular desses distúrbios e avaliar estratégias de diagnóstico envolvendo ferramentas moleculares para e manejo genético, 4) desenvolver biomarcadores multimodais tanto para estudos fisiopatológicos quanto para medidas precisas da progressão da doença, 5) desenvolver coortes prontas para testes de pacientes genéticos bem caracterizados, 6) testar novas terapias sintomáticas ou baseadas em mecanismos fisiopatológicos.

É crucial poder estabelecer uma grande coorte de pacientes cujo genótipo será especificado. O acompanhamento de pacientes em diferentes estágios da doença permitirá coletar a história natural da doença de forma descritiva, com perspectivas para o manejo do paciente, uma vez que o prognóstico em termos de perda de autonomia ou incapacidade será melhor especificado. No entanto, o principal interesse do acompanhamento clínico proposto é poder descrever quantitativamente a evolução das principais doenças neurológicas. Estes dados são absolutamente essenciais para a futura implementação de ensaios terapêuticos. O número de pacientes que provavelmente serão recrutados e acompanhados por um recurso exclusivo para tal projeto