Ricerca sui biomarcatori nei disturbi ereditari del movimento (BIOMOV)

I disturbi ereditari del movimento sono condizioni rare, la cui prevalenza cumulativa è dell'ordine di 5-10/100.000 abitanti, nella maggior parte dei casi progressiva e può portare ad una significativa perdita di autonomia dopo uno o più decenni di evoluzione. Comprendono atassie spinocerebellari e disturbi ipercinetici (distonie, coree, tremori, parkinsonismo e mioclono con combinazione variabile di questi, o alterazione più complessa dei movimenti). L'esistenza del Centro Nazionale di Referenza (CMR) per le Malattie Rare (CMR Neurogenetics, dedicato alle atassie e paraparesi spastiche, distonie e disordini rari del movimento e CMR Huntington, dedicato alla Malattia di Huntington) ha permesso una visione più integrata di queste malattie. Ciò è illustrato, nella stessa famiglia, dalla presenza di diverse espressioni cliniche di atassie spinocerebellari e disturbi ipercinetici che condividono lo stesso background genetico. Al contrario, diverse mutazioni causali all'interno dello stesso gene possono avere età di insorgenza molto diverse e un'ampia gamma di espressione clinica, e lo spettro di nuovi fenotipi legati a un singolo gene è ancora in espansione.

tutti i geni di atassia e distonia sono coinvolti in percorsi simili. Ci sono numerosi argomenti a sostegno di una patogenesi condivisa tra cui la trasmissione sinaptica e il neurosviluppo.

Nel complesso, ci sono una serie di argomenti a favore di un approccio genetico condiviso e della ricerca sui biomarcatori per questi disturbi del movimento ereditari:

• Prove da un approccio clinico-genetico: una combinazione di diversi disturbi del movimento è spesso osservata nello stesso paziente con mutazione causativa in entrambi i gruppi genetici di degenerazioni spinocerebellari, distonie o coree.
• Evidenza dal neuroimaging: l'attuale concetto di disturbi delle reti è alla base della patofisiologia di questi disturbi del movimento ipercinetico. Combinazioni variabili di alterazioni funzionali e/o strutturali delle reti cerebello-talamo-corticali, corticale-basali e corticospinali e le loro complesse interazioni sono state descritte in atassie, distonie, coree e disturbi più complessi.
• Diagnosi genetica: decifrare la diagnosi con un'ampia gamma di fenotipi Anche in tempi di sequenziamento di nuova generazione che copre esomi e genomi, la diagnosi di degenerazioni spinocerebellari, distonia e altri disturbi ipercinetici rimane una sfida in quanto: i) il gene causativo rimane da identificare per una quota sostanziale di quelli disturbi; la patogenicità di varianti di significato sconosciuto in geni noti e potenziali di nuove malattie spesso richiede analisi funzionali che richiedono tempo non disponibili su base routinaria; ii) in molti paesi, inclusa la Francia, l'accesso al sequenziamento diagnostico dell'intero esoma e dell'intero genoma è ancora limitato; iii) le proporzioni di espansioni anormali non osservate negli studi sull'esoma sono frequenti nelle degenerazioni spinocerebellari e necessitano di uno sviluppo tecnologico per identificarle. L'analisi delle forme familiari ha rivelato una grande eterogeneità del fenotipo all'interno della stessa famiglia in termini di età di insorgenza, gravità e presentazione clinica. Inoltre, questa variabilità fenotipica non è spiegata solo dall'eterogeneità genetica ma anche dalle sottostanti frequenti espansioni esoniche o introniche di triplette o ripetizioni più complesse, e più recentemente dalla scoperta di modificatori genetici; iv) per distonia e disturbi ipercinetici, alcuni di questi disturbi includono anche disturbi non motori neurologici (per es. deficit intellettivi, ipotonia alla nascita, controllo motorio immaturo, sordità, difetti visivi) e non neurologici (caratteristiche dismorfologiche) e i pannelli dei disturbi del movimento non sempre includono i geni coinvolti nei disturbi dello sviluppo; v) tra le forme ereditarie dominanti come la malattia di Huntington, l'accesso alle procedure di test genetici consente interventi terapeutici preventivi precoci nei soggetti premanifesti. Manca una valutazione clinica per affrontare l'efficienza del trattamento e la necessità di sviluppare biomarcatori.
• Storia naturale e prognosi: necessità di marcatori quantitativi, riproducibili, sensibili all'evoluzione La ricerca di biomarcatori è in corso in queste patologie. Sono preziosi nell'aiutare la diagnosi, hanno valore prognostico, quantificano la progressione della malattia e servono come parametri di esito negli studi clinici.

Questi elementi dimostrano la necessità di sviluppare strumenti quantitativi facili da usare, riproducibili e sensibili alla progressione della malattia al fine di determinare con precisione la storia naturale della malattia. Questa mancanza di conoscenza sistematica ostacola la diagnosi, la consulenza al paziente e lo sviluppo della terapia.

Complessivamente: l'identificazione del gene sottostante e dei suoi cambiamenti o varianti patogene contribuisce a una diagnosi precisa, alla consulenza genetica e al follow-up. I progressi nella genetica molecolare hanno evidenziato la complessità genotipica, giustificando la necessità di una rigorosa valutazione clinica e paraclinica per stabilire correlazioni fenotipo-genotipo rilevanti. Nella distonia e nelle degenerazioni spinocerebellari sono stati fatti tentativi per classificare i geni coinvolti.

L'analisi di genetica molecolare consentirà di precisare le correlazioni tra fenotipo e genotipo al fine di proporre strategie diagnostiche molecolari razionali basate sulla frequenza e sulla natura delle mutazioni, tenendo conto del fenotipo. Le analisi genetiche avranno un impatto in termini di salute pubblica poiché serviranno come base per orientare le richieste di analisi molecolari in queste patologie. Inoltre, i recenti progressi nelle sperimentazioni terapeutiche richiederanno un'attenta selezione dei partecipanti, per lo più basata su biomarcatori, per testare con successo nuovi agenti terapeutici. Pertanto, sembra essenziale che questa coorte di pazienti sia integrata da una raccolta di materiale biologico per la ricerca genetica.

Il progetto BIOMOV mira a: 1) stabilire lo spettro clinico e la storia naturale di queste malattie, 2) comprendere il ruolo dei fattori genetici e familiari sul fenotipo, 3) chiarire le basi molecolari di questi disturbi e valutare le strategie diagnostiche che coinvolgono strumenti molecolari per la clinica e gestione genetica, 4) sviluppare biomarcatori multimodali sia per studi fisiopatologici che per misure accurate della progressione della malattia, 5) sviluppare coorti pronte per la sperimentazione di pazienti genetici ben caratterizzati, 6) testare nuove terapie sintomatiche o basate su meccanismi fisiopatologici.

È fondamentale poter stabilire un'ampia coorte di pazienti il ​​cui genotipo sarà specificato. Il follow-up dei pazienti nei diversi stadi di malattia consentirà di raccogliere in modo descrittivo la storia naturale della malattia, con prospettive di gestione del paziente, poiché sarà meglio specificata la prognosi in termini di perdita di autonomia o disabilità. Tuttavia, l'interesse principale del follow-up clinico proposto è quello di poter descrivere quantitativamente la progressione delle principali malattie neurologiche. Questi dati sono assolutamente essenziali per la futura implementazione di sperimentazioni terapeutiche. Il numero di pazienti che potrebbero essere reclutati e seguiti una risorsa unica per tale progetto