Toisen vaiheen tutkimus futibatinibistä ja pembrolitsumabista metastasoituneessa mikrosatelliittistabiilissa kohdun limakalvosyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

Voidakseen osallistua tähän tutkimukseen potilaiden on täytettävä kaikki seuraavat kelpoisuusvaatimukset.

• Potilaat, joilla on histologisesti varmistettu paikallisesti edennyt tai metastaattinen kohdun limakalvosyöpä, joka ei sovellu parantavaan kirurgiseen tai sädehoitoon ja jotka ovat saaneet tai hylänneet vähintään yksilinjaisen systeemisen kemoterapian.
• Tunnettu mikrosatelliittistabiili (MSS), joka on ennalta tunnistettu Clinical Laboratory Improvement Changes (CLIA) -sertifioidussa laboratoriossa
• Vähintään yksi mitattavissa oleva sairaus sellaisena kuin se on määritelty kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteereissä (RECIST) 1.1.
• Ikä ≥18 vuotta.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti ennen ensimmäisen futibatinibiannoksen antamista 7 päivän kuluessa ennen hoidon aloittamista (C1D1), ja heidän on suostuttava tehokkaan ehkäisyn käyttöön, joka aloitetaan välittömästi negatiivisen seerumin jälkeen. raskaustesti seulontajakson aikana, tutkimuksen aikana ja vähintään 180 päivää viimeisen annoksen jälkeen (tai kauemmin paikallisten vaatimusten mukaan). Naispotilaita ei pidetä hedelmällisessä iässä, jos he ovat postmenopausaalisilla (ei kuukautisia 12 kuukauteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä) tai pysyvästi steriilejä (kohdunpoisto, molemminpuolinen salpingektomia tai molemminpuolinen munanpoisto).

Riittävät elinten toiminnot, kuten alla on määritelty:

Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1 000 /μL. Hemoglobiini (Hb) ≥ 9 g/dl. Verihiutaleet ≥ 75 000 /μL. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (normaalin yläraja); tai kokonaisbilirubiini < 3 x ULN ja suora bilirubiini ≤ ULN potilailla, joilla on hyvin dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä.

ALAT ≤ 3 x ULN tai ≤ 5 x ULN, jos maksametastaasit jatkuvat. Seerumin fosfaatti ≤ 1,5 x ULN. Seerumin kalsium ≤ ULN. Seerumin albumiini ≥ 3 g/dl. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 40 ml/min Cockcroft-Gault-menetelmällä* tai 24 tunnin virtsankeruu.

*CrCl = (140-ikä) x (paino [kg]) x 0,85 / (72 x seerumin kreatiniini mg/dl)

• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0–1.
• Ei aikaisempaa hoitoa anti-PD-(L)1-hoidolla ja/tai FGFR-estäjillä.
• Kyky lukea ja ymmärtää täysin kokeen vaatimukset, halu noudattaa kaikkia koekäyntejä ja arviointeja sekä halu ja kyky allekirjoittaa institutionaalisen arviointilautakunnan (IRB) hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
• Kaikki aikaisemmat sädehoidot on oltava saatettu loppuun vähintään 14 päivää ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista ja potilaiden on oltava toipuneet kaikista akuuteista haittavaikutuksista ennen tutkimushoidon aloittamista (sädehoito pidennetyssä kentässä 4 viikon sisällä tai rajoitettu kenttäsäteilyhoito 2 kuluessa viikkoa).
• Kyky ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä ilman lääketieteellistä imeytymishäiriötä tai muuta kroonista maha-suolikanavan sairautta tai muita tiloja, jotka voivat haitata tutkimusaineiden noudattamista ja/tai imeytymistä (syöttöletku ei ole sallittu).
• Arkistoidun kudoslohkon tai 10 formaliinikiinnitettyä parafiiniin upotettua (FFPE) objektia, jotka on hankittu 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa; tai suostuu ottamaan biopsiat, jos arkistokudoksia ei ole saatavilla.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, eivät ole oikeutettuja tutkimukseen:
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, joka vaatii suonensisäisiä antibiootteja, oireinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka III tai IV), sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista , historia tai nykyinen näyttö hallitsemattomasta kammiorytmihäiriöstä. Synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai mikä tahansa tunnettu torsade de pointes -historia tai suvussa selittämätön äkillinen kuolema. Tutkijan mielestä kliinisesti merkittävinä pidetyt krooniset ripulitaudit. Muu vakava akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai futibatinibin ja pembrolitsumabin antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja joka tutkijan arvion mukaan tekisi potilaasta sopimattoman osallistua tähän tutkimukseen.
• Aiemmat ja/tai nykyiset todisteet mistä tahansa seuraavista häiriöistä: Ei-kasvaimeen liittyvä kalsium-fosfori-homeostaasin muutos, jota pidetään tutkijan mielestä kliinisesti merkittävänä; Ektooppinen mineralisaatio/kalkkiutuminen, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, pehmytkudokset, munuaiset, suolisto tai sydänlihas ja keuhkot, joita pidettiin kliinisesti merkittävänä tutkijan mielestä; ja verkkokalvon tai sarveiskalvon häiriö, joka on vahvistettu verkkokalvon/sarveiskalvon tutkimuksella ja jota pidetään kliinisesti merkittävänä tutkijan ja testin suorittavan koulutetun silmälääkärin mielestä.
• Jos ei ole toipunut suuresta kirurgisesta toimenpiteestä tai merkittävästä traumaattisesta vammasta (eli tarvitsee edelleen lisäkirurgista tai lääketieteellistä hoitoa näihin ongelmiin): suuret kirurgiset toimenpiteet ≤ 28 päivää hoidon aloittamisesta tai pienet kirurgiset toimenpiteet ≤ 7 päivää. Odotusaikaa ei vaadita port-a-cathin tai muun keskuslaskimosijoituksen jälkeen.
• Ratkaisematon kliinisesti merkittävä asteen 2 toksisuus aikaisemmasta hoidosta.
• Potilas ei pysty nielemään suun kautta otettavia lääkkeitä. Huomautus: Potilaalla ei ehkä ole perkutaanista endoskooppista gastrostomia (PEG) letkua tai hän saa täydellistä parenteraalista ravintoa (TPN).
• Kliinisesti aktiivinen verenvuoto tai aktiivinen maha- tai pohjukaissuolihaava.
• Friderician korjattu QT-aika (QTcF =QT/∛(60/HR) ) > 470 ms seulonnan aikana tehdyssä EKG:ssä. Potilaat, joilla on atrioventrikulaarinen tahdistin tai jokin muu sairaus (esimerkiksi oikeanpuoleinen haarakatkos), joka tekee QT-mittauksesta virheellisen, ovat poikkeus, eikä ehto päde.
• Aiemmat allergiset reaktiot tutkimuslääkkeille tai mille tahansa tuotteiden komponentille.
• Hän saa parhaillaan tutkimuslääkettä kliinisessä tutkimuksessa tai osallistuu mihin tahansa muuhun lääketieteelliseen tutkimukseen, jonka katsotaan olevan tieteellisesti tai lääketieteellisesti yhteensopiva tämän tutkimuksen kanssa. Jos potilas on tällä hetkellä mukana kliinisessä tutkimuksessa, johon kuuluu laitteen ei-hyväksytty käyttö, kelpoisuuden vahvistamiseksi vaaditaan sopimus tutkijan ja toimeksiantajan kanssa.
• Mikä tahansa hoito erityisesti systeemisen kasvaimen hallintaan, joka on annettu 3 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista, 2 viikon sisällä, jos sytotoksisia aineita annettiin viikoittain, 6 viikon sisällä nitrosoureoille tai mitomysiini C:lle, 5 puoliintumisajan sisällä kohdeaineille, joilla on puoliintumisajat ja farmakodynaamiset vaikutukset, jotka kestävät < 5 päivää, tai epäonnistuminen minkään hoidon toksisista vaikutuksista ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista. Lääke, joka ei ole saanut viranomaishyväksyntää mihinkään käyttöaiheeseen 14 tai 21 päivän kuluessa ei-myelosuppressiivisen tai myelosuppressiivisen aineen hoidosta.
• Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: Bacille Calmette-Guérin -rokote, tuhkarokko, sikotauti, rabies, vihurirokko, lavantautirokote, vesirokko/zoster ja keltakuumerokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
• Sai vahvoja CYP3A4:n estäjiä ja indusoijia ja herkkiä substraatteja 2 viikon sisällä (katso liite A).
• Oireiset primaariset kasvaimet tai metastaasit aivoissa ja/tai keskushermostossa, joita ei saada hallintaan epilepsialääkkeillä ja jotka vaativat steroideja prednisoniannoksella > 10 mg/vrk tai vastaava.
• Todisteet leptomeningeaalisesta tai lymfangiittisesta karsinomatoosista.
• Anamneesissa toinen primaarinen pahanlaatuisuus, joka on tällä hetkellä kliinisesti merkittävä ja joka vaatii aktiivista hoitoa hormonihoitoa lukuun ottamatta.
• Samanaikainen immunosuppressiivinen hoito tai steroidi (> 10 mg/vrk prednisonia tai vastaava).
• Aiemmin dokumentoitu tai epäilty autoimmuunisairaus, joka vaatii aktiivista immunosuppressiivista hoitoa (riittävästi hoidettu ihottuma tai endokrinopatioiden korvaushoito ei ole poissuljettu), ja aiempi tai nykyinen keuhkotulehdus.
• Imetys tai raskaus.
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus, joka vaatii HAART-hoitoa tuntemattomien lääkkeiden yhteisvaikutusten tai tunnetun aktiivisen hepatiitti B- tai C-virusinfektion vuoksi.