Un estudio de fase II de futibatinib y pembrolizumab en carcinoma endometrial estable microsatélite metastásico

Criterios de inclusión:

Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios de elegibilidad.

• Pacientes con carcinoma endometrial localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente que no es susceptible de intervención quirúrgica curativa o basada en radiación, que han recibido o rechazado al menos una línea de quimioterapia sistémica.
• Microsatélite estable (MSS) conocido como preidentificado en un laboratorio certificado por Enmiendas de mejora de laboratorio clínico (CLIA)
• Al menos una enfermedad medible según lo definido por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
• Edad ≥18 años.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes de la administración de la primera dosis de futibatinib dentro de los 7 días previos al inicio de la terapia (C1D1), y deben aceptar usar un método anticonceptivo efectivo iniciado inmediatamente después de la prueba de suero negativa. prueba de embarazo durante el período de selección, durante el estudio y durante al menos 180 días después de la última dosis (o más según los requisitos locales). Las pacientes femeninas no se consideran en edad fértil si son posmenopáusicas (sin menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa) o permanentemente estériles (histerectomía, salpingectomía bilateral u ovariectomía bilateral).

Funciones adecuadas de los órganos como se define a continuación:

Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.000 /μL. Hemoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL. Plaquetas ≥ 75.000 /μL. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (límite superior de la normalidad); o bilirrubina total < 3 x ULN con bilirrubina directa ≤ ULN en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado.

ALT ≤ 3 x ULN o ≤ 5 x ULN si persisten las metástasis hepáticas. Fosfato sérico ≤ 1,5 x LSN. Calcio sérico ≤ LSN. Albúmina sérica ≥ 3 g/dL. Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN o aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) ≥ 40 ml/min por el método de Cockcroft-Gault* o recolección de orina de 24 horas.

*CrCl = (140-edad) x (peso [kg]) x 0,85 / (72 x creatinina sérica mg/dL)

• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.
• Sin tratamiento previo con terapia anti-PD-(L)1 y/o un inhibidor de FGFR.
• Capacidad para leer y comprender completamente los requisitos del ensayo, voluntad de cumplir con todas las visitas y evaluaciones del ensayo, y voluntad y capacidad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por la junta de revisión institucional (IRB).
• Toda radiación previa debe haberse completado al menos 14 días antes del inicio de los medicamentos del estudio, y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto adverso agudo antes del inicio del tratamiento del estudio (radioterapia de campo extendido dentro de las 4 semanas o radioterapia de campo limitado dentro de las 2 semanas).
• Capacidad para tomar medicamentos orales sin antecedentes médicos de malabsorción u otra enfermedad gastrointestinal crónica, u otras condiciones que puedan dificultar el cumplimiento y/o la absorción de los agentes del estudio (no se permite la sonda de alimentación).
• Suministro de un bloque de tejido de archivo, o 10 portaobjetos fijados con formalina e incluidos en parafina (FFPE) obtenidos dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio; o aceptando tener biopsias si los tejidos de archivo no están disponibles.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes que cumplan con alguno de los siguientes criterios no serán elegibles para el estudio:
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa que requiere antibióticos intravenosos, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III o IV de la New York Heart Association), antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio , antecedentes o evidencia actual de arritmia ventricular no controlada. Síndrome de QT prolongado congénito, o antecedentes conocidos de torsade de pointes, o antecedentes familiares de muerte súbita inexplicable. Enfermedades diarreicas crónicas consideradas clínicamente significativas en opinión del Investigador. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración de futibatinib y pembrolizumab, o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no sea apropiado para participar. entrada en este estudio.
• Antecedentes y/o evidencia actual de cualquiera de los siguientes trastornos: Alteración no relacionada con el tumor de la homeostasis del calcio y el fósforo que se considera clínicamente significativa en opinión del Investigador; Mineralización/calcificación ectópica, incluidos, entre otros, tejidos blandos, riñones, intestino o miocardio y pulmón, considerada clínicamente significativa en opinión del Investigador; y Trastorno retinal o corneal confirmado por examen retinal/corneal y considerado clínicamente significativo en opinión del Investigador y un oftalmólogo capacitado que realiza la prueba.
• No haberse recuperado de un procedimiento quirúrgico mayor o de una lesión traumática importante (es decir, aún necesitando atención quirúrgica o médica adicional para estos problemas): procedimientos quirúrgicos mayores ≤ 28 días de ingreso al tratamiento, o procedimientos quirúrgicos menores ≤ 7 días. No se requiere un período de espera después de la colocación de un catéter venoso central u otro acceso venoso central.
• Toxicidad de grado 2 clínicamente significativa no resuelta de la terapia previa.
• El paciente tiene una incapacidad para tragar medicamentos orales. Nota: Es posible que el paciente no tenga una sonda de gastrostomía endoscópica percutánea (PEG) ni reciba nutrición parenteral total (TPN).
• Hemorragia clínicamente activa o úlcera gástrica o duodenal activa.
• Intervalo QT corregido de Fridericia (QTcF =QT/∛(60/HR) ) > 470 ms en el ECG realizado durante la selección. Los pacientes con un marcapasos auriculoventricular u otra afección (por ejemplo, bloqueo de rama derecha del haz de His) que invalida la medición del intervalo QT son una excepción y el criterio no se aplica.
• Antecedentes de reacciones alérgicas a los fármacos del estudio o a cualquier componente de los productos.
• Recibir actualmente un fármaco en investigación en un ensayo clínico o participar en cualquier otro tipo de investigación médica que no se considere científica o médicamente compatible con este estudio. Si un paciente está actualmente inscrito en un ensayo clínico que involucra el uso no aprobado de un dispositivo, se requiere el acuerdo con el investigador y el patrocinador para establecer la elegibilidad.
• Cualquier tratamiento específico para el control de tumores sistémicos administrado dentro de las 3 semanas previas al inicio de los fármacos del estudio, dentro de las 2 semanas si los agentes citotóxicos se administraron semanalmente, dentro de las 6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C, dentro de las 5 semividas para los agentes dirigidos con semividas y efectos farmacodinámicos que duran < 5 días, o falta de recuperación de los efectos tóxicos de cualquier terapia antes del inicio de los fármacos del estudio. Un medicamento que no ha recibido la aprobación regulatoria para ninguna indicación dentro de los 14 o 21 días de tratamiento para un agente no mielosupresor o mielosupresor, respectivamente.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otros, los siguientes: vacuna Bacille Calmette-Guérin, sarampión, paperas, rabia, rubéola, vacuna contra la fiebre tifoidea, varicela/zóster y fiebre amarilla. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Recibió inhibidores e inductores potentes y sustratos sensibles de CYP3A4 en 2 semanas (consulte el apéndice A).
• Tumores primarios sintomáticos o metástasis en cerebro y/o sistema nervioso central que no se controlan con antiepilépticos y requieren esteroides a dosis de prednisona > 10 mg/día o equivalente.
• Evidencia de carcinomatosis leptomeníngea o linfangítica.
• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria que actualmente es clínicamente significativa y que requiere una intervención activa excepto la terapia hormonal.
• Terapia inmunosupresora concurrente o esteroides (> 10 mg/día de prednisona o equivalente).
• Enfermedad autoinmune previamente documentada o sospechada que requiera terapia inmunosupresora activa (no se excluye la erupción cutánea tratada adecuadamente o la terapia de reemplazo para endocrinopatías), y antecedentes de neumonitis actual o actual.
• Lactancia o embarazo.
• Virus de la inmunodeficiencia humana conocido que requiere tratamiento HAART debido a interacciones medicamentosas desconocidas o infección activa conocida por el virus de la hepatitis B o C.