Een fase II-studie van futibatinib en pembrolizumab bij gemetastaseerd microsatelliet-stabiel endometriumcarcinoom

Inclusiecriteria:

Om in aanmerking te komen voor deze studie, moeten patiënten voldoen aan alle volgende geschiktheidscriteria.

• Patiënten met histologisch bevestigd lokaal gevorderd of gemetastaseerd endometriumcarcinoom dat niet vatbaar is voor curatieve chirurgische of bestralingsgebaseerde interventie, die ten minste eenlijns systemische chemotherapie hebben gekregen of geweigerd.
• Bekende microsatellietstabiele (MSS) zoals vooraf geïdentificeerd in een door Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) gecertificeerd laboratorium
• Ten minste één meetbare ziekte zoals gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1.
• Leeftijd ≥18 jaar.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben voorafgaand aan toediening van de eerste dosis futibatinib binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de therapie (C1D1), en moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken die onmiddellijk na negatief serum wordt gestart. zwangerschapstest tijdens de screeningperiode, tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 180 dagen na de laatste dosis (of langer op basis van lokale vereisten). Vrouwelijke patiënten worden niet geacht zwanger te kunnen worden als ze postmenopauzaal zijn (geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak) of permanent onvruchtbaar zijn (hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie).

Adequate orgaanfuncties zoals hieronder gedefinieerd:

Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.000 /μL. Hemoglobine (Hb) ≥ 9 g/dl. Bloedplaatjes ≥ 75.000 /μL. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (bovengrens van normaal); of totaal bilirubine < 3 x ULN met direct bilirubine ≤ ULN bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert.

ALAT ≤ 3 x ULN of ≤ 5 x ULN als levermetastasen aanhouden. Serumfosfaat ≤ 1,5 x ULN. Serumcalcium ≤ ULN. Serumalbumine ≥ 3 g/dL. Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of berekende creatinineklaring (CrCl) ≥ 40 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-methode* of 24-uurs urineverzameling.

*CrCl = (140-leeftijd) x (gewicht [kg]) x 0,85 / (72 x serumcreatinine mg/dL)

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 tot 1.
• Geen voorafgaande behandeling met anti-PD-(L)1-therapie en/of een FGFR-remmer.
• Vermogen om de vereisten van het onderzoek te lezen en volledig te begrijpen, bereidheid om te voldoen aan alle onderzoeksbezoeken en -beoordelingen, en bereidheid en vermogen om een ​​door de Institutional Review Board (IRB) goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Elke eerdere bestraling moet ten minste 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiegeneesmiddelen zijn voltooid en de patiënten moeten hersteld zijn van eventuele acute bijwerkingen vóór de start van de studiebehandeling (radiotherapie voor uitgebreid veld binnen 4 weken of beperkte veldradiotherapie binnen 2 weken). weken).
• Mogelijkheid om orale medicatie in te nemen zonder medische voorgeschiedenis van malabsorptie of andere chronische gastro-intestinale aandoeningen, of andere aandoeningen die therapietrouw en/of absorptie van de studiemiddelen kunnen belemmeren (voedingssonde is niet toegestaan).
• Levering van een archiefweefselblok of 10 in formaline gefixeerde paraffine-ingebedde (FFPE) objectglaasjes verkregen binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek; of akkoord gaan met biopsieën als archiefweefsels niet beschikbaar zijn.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, komen niet in aanmerking voor het onderzoek:
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie waarvoor intraveneuze antibiotica nodig zijn, symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III of IV), voorgeschiedenis van myocardinfarct, onstabiele angina, beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden vóór deelname aan het onderzoek , voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van ongecontroleerde ventriculaire aritmie. Aangeboren lang QT-syndroom, of een bekende voorgeschiedenis van torsade de pointes, of familiegeschiedenis van onverklaarbare plotselinge dood. Chronische diarreeziekten die naar de mening van de onderzoeker als klinisch significant worden beschouwd. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van futibatinib en pembrolizumab, of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren en naar het oordeel van de onderzoeker de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan deze studie.
• Voorgeschiedenis en/of huidig ​​bewijs van een van de volgende aandoeningen: niet-tumorgerelateerde verandering van de calcium-fosforhomeostase die naar de mening van de onderzoeker als klinisch significant wordt beschouwd; Ectopische mineralisatie/calcificatie, inclusief maar niet beperkt tot zacht weefsel, nieren, darmen of myocardie en longen, die naar de mening van de onderzoeker als klinisch significant worden beschouwd; en Aandoening van het netvlies of het hoornvlies bevestigd door onderzoek van het netvlies/hoornvlies en als klinisch significant beschouwd naar de mening van de onderzoeker en een getrainde oogarts die de test uitvoert.
• Niet hersteld zijn van een grote chirurgische ingreep of aanzienlijk traumatisch letsel (d.w.z. nog steeds aanvullende chirurgische of medische zorg nodig hebben voor deze problemen): grote chirurgische ingrepen ≤ 28 dagen voor aanvang van de behandeling, of kleine chirurgische ingrepen ≤ 7 dagen. Geen wachttijd vereist na plaatsing van een port-a-cath of andere centrale veneuze toegang.
• Onopgeloste klinisch significante graad 2-toxiciteit van eerdere therapie.
• Patiënt heeft een onvermogen om orale medicatie door te slikken. Opmerking: De patiënt heeft mogelijk geen percutane endoscopische gastrostomie (PEG)-sonde of ontvangt totale parenterale voeding (TPN).
• Klinisch actieve bloeding of actieve maag- of darmzweer.
• Fridericia's gecorrigeerde QT-interval (QTcF =QT/∛(60/HR) ) > 470 ms op ECG uitgevoerd tijdens screening. Patiënten met een atrioventriculaire pacemaker of een andere aandoening (bijvoorbeeld rechterbundeltakblok) die de QT-meting ongeldig maakt, vormen een uitzondering en het criterium is niet van toepassing.
• Voorgeschiedenis van allergische reacties op de onderzoeksgeneesmiddelen of een bestanddeel van de producten.
• Momenteel een onderzoeksgeneesmiddel ontvangt in een klinische proef of deelneemt aan enig ander type medisch onderzoek waarvan wordt geoordeeld dat het niet wetenschappelijk of medisch verenigbaar is met dit onderzoek. Als een patiënt momenteel deelneemt aan een klinische proef met niet-goedgekeurd gebruik van een hulpmiddel, is overeenstemming met de onderzoeker en de sponsor vereist om vast te stellen of hij in aanmerking komt.
• Elke behandeling specifiek voor systemische tumorcontrole gegeven binnen 3 weken voor de start van de onderzoeksgeneesmiddelen, binnen 2 weken als cytotoxische middelen wekelijks werden gegeven, binnen 6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C, binnen 5 halfwaardetijden voor gerichte middelen met halfwaardetijden en farmacodynamische effecten die < 5 dagen aanhouden, of het niet herstellen van toxische effecten van welke therapie dan ook vóór de start van de onderzoeksgeneesmiddelen. Een geneesmiddel dat binnen 14 of 21 dagen na behandeling voor respectievelijk een niet-myelosuppressief of myelosuppressief middel voor geen enkele indicatie is goedgekeurd.
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, het volgende: Bacille Calmette-Guérin-vaccin, mazelen, bof, hondsdolheid, rubella, tyfusvaccin, varicella/zoster en gele koorts. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• Binnen 2 weken sterke remmers en inductoren en gevoelige substraten van CYP3A4 gekregen (zie bijlage A).
• Symptomatische primaire tumoren of metastasen in de hersenen en/of het centrale zenuwstelsel die niet onder controle zijn met anti-epileptica en die steroïden nodig hebben in een dosis prednison > 10 mg/dag of equivalent.
• Bewijs van leptomeningeale of lymfangitische carcinomatose.
• Een voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit die momenteel klinisch significant is en die actieve interventie vereist behalve hormoontherapie.
• Gelijktijdige immunosuppressieve therapie of steroïden (> 10 mg/dag prednison of equivalent).
• Eerder gedocumenteerde of vermoede auto-immuunziekte die actieve immunosuppressieve therapie vereist (adequaat behandelde huiduitslag of vervangende therapie voor endocrinopathieën is niet uitgesloten), en voorgeschiedenis van of huidige pneumonitis.
• Borstvoeding of zwangerschap.
• Bekend humaan immunodeficiëntievirus dat HAART-behandeling vereist vanwege onbekende geneesmiddelinteracties of bekende actieve hepatitis B- of C-virusinfectie.