Et fase II-studie af futibatinib og Pembrolizumab i metastatisk mikrosatellit stabilt endometriekarcinom

Inklusionskriterier:

For at være berettiget til dette forsøg skal patienterne opfylde alle følgende kriterier.

• Patienter med histologisk bekræftet lokalt fremskreden eller metastatisk endometriecarcinom, der ikke er modtagelige for helbredende kirurgisk eller strålebaseret intervention, som har modtaget eller afvist mindst én-linje systemisk kemoterapi.
• Kendt mikrosatellitstabil (MSS) som præ-identificeret i et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certificeret laboratorium
• Mindst én målbar sygdom som defineret af responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1.
• Alder ≥18 år.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest inden administration af den første dosis futibatinib inden for 7 dage før påbegyndelse af behandlingen (C1D1), og skal acceptere at bruge effektiv prævention, der påbegyndes umiddelbart efter negativt serum graviditetstest under screeningsperioden, under undersøgelsen og i mindst 180 dage efter den sidste dosis (eller længere baseret på lokale krav). Kvindelige patienter anses ikke for at være i den fødedygtige alder, hvis de er postmenopausale (ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag) eller permanent sterile (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi).

Tilstrækkelige organfunktioner som defineret nedenfor:

Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.000 /μL. Hæmoglobin (Hb) ≥ 9 g/dL. Blodplader ≥ 75.000 /μL. Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (øvre normalgrænse); eller total bilirubin < 3 x ULN med direkte bilirubin ≤ ULN hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom.

ALT ≤ 3 x ULN eller ≤ 5 x ULN, hvis levermetastaser varer ved. Serumfosfat ≤ 1,5 x ULN. Serum calcium ≤ ULN. Serumalbumin ≥ 3 g/dL. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min ved Cockcroft-Gault-metoden* eller 24-timers urinopsamling.

*CrCl = (140-alder) x (vægt [kg]) x 0,85 / (72 x serumkreatinin mg/dL)

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1.
• Ingen forudgående behandling med anti-PD-(L)1-terapi og/eller en FGFR-hæmmer.
• Evne til at læse og fuldt ud forstå kravene til forsøget, villighed til at overholde alle forsøgsbesøg og vurderinger og vilje og evne til at underskrive et institutionelt revisionsudvalg (IRB)-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument.
• Enhver forudgående stråling skal være afsluttet mindst 14 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidler, og patienter skal være kommet sig over eventuelle akutte bivirkninger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling (radioterapi for udvidet felt inden for 4 uger eller begrænset feltstrålebehandling inden for 2 uger).
• Evne til at tage oral medicin uden sygehistorie med malabsorption eller anden kronisk gastrointestinal sygdom eller andre tilstande, der kan hæmme compliance og/eller absorption af undersøgelsesmidlerne (sonde er ikke tilladt).
• Tilvejebringelse af en arkivvævsblok eller 10 formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) objektglas opnået inden for 6 måneder før studiestart; eller acceptere at få biopsier, hvis arkivvæv ikke er tilgængeligt.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, vil ikke være berettiget til undersøgelsen:
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder men ikke begrænset til igangværende eller aktiv infektion, der kræver intravenøs antibiotika, symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse III eller IV), historie med myokardieinfarkt, ustabil angina, slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før studieindskrivning , historie eller aktuelle tegn på ukontrolleret ventrikulær arytmi. Medfødt langt QT-syndrom, eller enhver kendt historie med torsade de pointes, eller familiehistorie med uforklarlig pludselig død. Kroniske diarrésygdomme anses for at være klinisk signifikante efter investigators mening. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af futibatinib og pembrolizumab, eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater, og efter investigatorens vurdering ville gøre patienten uegnet til ind i denne undersøgelse.
• Anamnese og/eller aktuelle beviser for en af ​​følgende lidelser: Ikke-tumorrelateret ændring af calcium-phosphor-homeostasen, som efter investigator anses for at være klinisk signifikant; Ektopisk mineralisering/forkalkning, herunder, men ikke begrænset til, blødt væv, nyrer, tarm eller myokardi og lunge, der anses for at være klinisk signifikant efter investigators mening; og Nethinde- eller hornhindelidelse bekræftet ved nethinde-/hornhindeundersøgelse og anses for at være klinisk signifikant efter investigatorens og en uddannet øjenlæge, der udfører testen.
• Ikke at være kommet sig efter et større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade (dvs. stadig behov for yderligere kirurgisk eller medicinsk behandling til disse problemer): større kirurgiske indgreb ≤ 28 dage efter behandlingsstart eller mindre kirurgiske indgreb ≤ 7 dage. Der kræves ingen ventetid efter placering af port-a-cath eller anden central venøs adgang.
• Uafklaret klinisk signifikant grad 2 toksicitet fra tidligere behandling.
• Patienten har en manglende evne til at sluge oral medicin. Bemærk: Patienten har muligvis ikke en perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) sonde eller modtager total parenteral ernæring (TPN).
• Klinisk aktiv blødning eller aktivt mave- eller duodenalsår.
• Fridericias korrigerede QT-interval (QTcF =QT/∛(60/HR) ) > 470 ms på EKG udført under screening. Patienter med en atrioventrikulær pacemaker eller anden tilstand (f.eks. højre grenblok), der gør QT-målingen ugyldig, er en undtagelse, og kriteriet gælder ikke.
• Anamnese med allergiske reaktioner på undersøgelsesmedicinen eller enhver komponent i produkterne.
• Modtager i øjeblikket et forsøgslægemiddel i et klinisk forsøg eller deltager i enhver anden form for medicinsk forskning, der vurderes ikke at være videnskabeligt eller medicinsk forenelig med denne undersøgelse. Hvis en patient i øjeblikket er tilmeldt et klinisk forsøg, der involverer ikke-godkendt brug af en enhed, skal der aftales med investigator og sponsor for at fastslå berettigelse.
• Enhver behandling specifikt til systemisk tumorkontrol givet inden for 3 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlerne, inden for 2 uger hvis cytotoksiske midler blev givet ugentligt, inden for 6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C, inden for 5 halveringstider for målrettede midler med halveringstider og farmakodynamiske virkninger, der varer < 5 dage, eller manglende overholdelse af toksiske virkninger af nogen behandling før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlerne. Et lægemiddel, der ikke har modtaget myndighedsgodkendelse til nogen indikation inden for 14 eller 21 dage efter behandling for henholdsvis et ikke-myelosuppressivt eller myelosuppressivt middel.
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: Bacille Calmette-Guérin-vaccine, mæslinger, fåresyge, rabies, røde hunde, tyfusvaccine, skoldkopper/zoster og gul feber. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Modtog stærke inhibitorer og inducere og følsomme substrater af CYP3A4 inden for 2 uger (se appendiks A).
• Symptomatiske primære tumorer eller metastaser i hjernen og/eller centralnervesystemet, som er ukontrollerede med antiepileptika og kræver steroider i en dosis af prednison > 10 mg/dag eller tilsvarende.
• Tegn på leptomeningeal eller lymfangitisk karcinomatose.
• En historie med en anden primær malignitet, som i øjeblikket er klinisk signifikant, der kræver aktiv intervention bortset fra hormonbehandling.
• Samtidig immunsuppressiv behandling eller steroid (> 10 mg/dag prednison eller tilsvarende).
• Tidligere dokumenteret eller mistænkt autoimmun sygdom, der kræver aktiv immunsuppressiv behandling (tilstrækkeligt behandlet hududslæt eller erstatningsbehandling for endokrinopatier er ikke udelukket), og historie med eller nuværende pneumonitis.
• Amning eller graviditet.
• Kendt human immundefektvirus, der kræver HAART-behandling på grund af ukendte lægemiddel-interaktioner eller kendt aktiv hepatitis B- eller C-virusinfektion.