En fase II-studie av futibatinib og Pembrolizumab i metastatisk mikrosatellitt stabilt endometriekarsinom

Inklusjonskriterier:

For å være kvalifisert for denne studien, må pasienter oppfylle alle følgende kvalifikasjonskriterier.

• Pasienter med histologisk bekreftet lokalt avansert eller metastatisk endometriekarsinom som ikke er mottakelig for kurativ kirurgisk eller strålebasert intervensjon, som har mottatt eller avslått minst én-linjes systemisk kjemoterapi.
• Kjent mikrosatellittstabil (MSS) som forhåndsidentifisert i et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-sertifisert laboratorium
• Minst én målbar sykdom som definert av responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1.
• Alder ≥18 år.
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serumgraviditetstest før administrering av den første dosen av futibatinib innen 7 dager før oppstart av behandlingen (C1D1), og må godta å bruke effektiv prevensjon initiert umiddelbart etter negativt serum graviditetstest under screeningsperioden, under studien og i minst 180 dager etter siste dose (eller lenger basert på lokale krav). Kvinnelige pasienter anses ikke for å være i fertil alder hvis de er postmenopausale (ingen menstruasjon på 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak) eller permanent sterile (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi).

Tilstrekkelige organfunksjoner som definert nedenfor:

Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000 /μL. Hemoglobin (Hb) ≥ 9 g/dL. Blodplater ≥ 75 000 /μL. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (øvre normalgrense); eller total bilirubin < 3 x ULN med direkte bilirubin ≤ ULN hos pasienter med veldokumentert Gilberts syndrom.

ALT ≤ 3 x ULN eller ≤ 5 x ULN hvis levermetastaser vedvarer. Serumfosfat ≤ 1,5 x ULN. Serumkalsium ≤ ULN. Serumalbumin ≥ 3 g/dL. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min ved Cockcroft-Gault-metoden* eller 24-timers urinsamling.

*CrCl = (140-alder) x (vekt [kg]) x 0,85 / (72 x serumkreatinin mg/dL)

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 1.
• Ingen tidligere behandling med anti-PD-(L)1-terapi og/eller en FGFR-hemmer.
• Evne til å lese og fullt ut forstå kravene til utprøvingen, vilje til å etterkomme alle prøvebesøk og vurderinger, og vilje og evne til å signere et institusjonelt revisjonsstyre (IRB)-godkjent skriftlig informert samtykkedokument.
• Eventuell tidligere stråling må være fullført minst 14 dager før start av studiemedikamenter, og pasienter må ha kommet seg etter eventuelle akutte bivirkninger før studiebehandlingen starter (radioterapi for utvidet felt innen 4 uker eller begrenset feltstrålebehandling innen 2 uker).
• Evne til å ta orale medisiner uten sykehistorie med malabsorpsjon eller annen kronisk gastrointestinal sykdom, eller andre forhold som kan hemme etterlevelse og/eller absorpsjon av studiemidlene (ernæringssonde er ikke tillatt).
• Tilveiebringelse av en arkivvevsblokk, eller 10 formalinfikserte parafininnstøpte (FFPE) objektglass oppnådd innen 6 måneder før studiestart; eller samtykke til å ta biopsier hvis arkivvev ikke er tilgjengelig.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier vil ikke være kvalifisert for studien:
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert men ikke begrenset til pågående eller aktiv infeksjon som krever intravenøs antibiotika, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse III eller IV), historie med hjerteinfarkt, ustabil angina, hjerneslag eller forbigående iskemisk angrep innen 6 måneder før studieregistrering , historie eller nåværende bevis på ukontrollert ventrikkelarytmi. Medfødt lang QT-syndrom, eller en kjent historie med torsade de pointes, eller familiehistorie med uforklarlig plutselig død. Kroniske diarésykdommer anses å være klinisk signifikante etter etterforskerens oppfatning. Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrering av futibatinib og pembrolizumab, eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultatene, og etter etterforskerens vurdering vil gjøre pasienten uegnet for inn i denne studien.
• Anamnese og/eller nåværende bevis på noen av følgende lidelser: Ikke-tumorrelatert endring av kalsium-fosfor-homeostasen som anses som klinisk signifikant etter etterforskerens oppfatning; Ektopisk mineralisering/kalsifisering, inkludert men ikke begrenset til bløtvev, nyrer, tarm eller myokardi og lunge, anses som klinisk signifikant etter etterforskerens oppfatning; og Netthinne- eller hornhinnelidelse bekreftet ved netthinne-/hornhinneundersøkelse og anses som klinisk signifikant etter etterforskerens og en utdannet øyelege som utfører testen.
• Å ikke ha kommet seg etter en større kirurgisk prosedyre eller betydelig traumatisk skade (dvs. fortsatt trenger ytterligere kirurgisk eller medisinsk behandling for disse problemene): større kirurgiske prosedyrer ≤ 28 dager etter behandlingsstart, eller mindre kirurgiske prosedyrer ≤ 7 dager. Ingen ventetid kreves etter plassering av port-a-cath eller annen sentral venøs tilgang.
• Uløst klinisk signifikant grad 2 toksisitet fra tidligere behandling.
• Pasienten har manglende evne til å svelge orale medisiner. Merk: Pasienten har kanskje ikke en perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) sonde eller får total parenteral ernæring (TPN).
• Klinisk aktiv blødning, eller aktivt magesår eller duodenalsår.
• Fridericias korrigerte QT-intervall (QTcF =QT/∛(60/HR) ) > 470 ms på EKG utført under screening. Pasienter med en atrioventrikulær pacemaker eller annen tilstand (for eksempel høyre grenblokk) som gjør QT-målingen ugyldig er et unntak og kriteriet gjelder ikke.
• Anamnese med allergiske reaksjoner på studiemedikamentene, eller en hvilken som helst komponent i produktene.
• Mottar for tiden et undersøkelsesmiddel i en klinisk utprøving eller deltar i noen annen type medisinsk forskning som vurderes å ikke være vitenskapelig eller medisinsk forenlig med denne studien. Hvis en pasient for øyeblikket er registrert i en klinisk utprøving som involverer ikke-godkjent bruk av en enhet, kreves det avtale med etterforskeren og sponsoren for å fastslå kvalifisering.
• Enhver behandling spesifikt for systemisk tumorkontroll gitt innen 3 uker før oppstart av studiemedikamentene, innen 2 uker hvis cellegift ble gitt ukentlig, innen 6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C, innen 5 halveringstider for målrettede midler med halveringstider og farmakodynamiske effekter som varer < 5 dager, eller manglende evne til å komme seg etter toksiske effekter av noen terapi før oppstart av studiemedikamentene. Et legemiddel som ikke har mottatt myndighetsgodkjenning for noen indikasjon innen 14 eller 21 dager etter behandling for henholdsvis et ikke-myelosuppressivt eller myelosuppressivt middel.
• Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: Bacille Calmette-Guérin-vaksine, meslinger, kusma, rabies, røde hunder, tyfusvaksine, varicella/zoster og gul feber. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
• Mottok sterke hemmere og induktorer og sensitive substrater av CYP3A4 innen 2 uker (se vedlegg A).
• Symptomatiske primærtumorer eller metastaser i hjernen og/eller sentralnervesystemet som er ukontrollerte med antiepileptika og krever steroider i en dose prednison > 10 mg/dag eller tilsvarende.
• Bevis på leptomeningeal eller lymfangitisk karsinomatose.
• En historie med en annen primær malignitet som for tiden er klinisk signifikant, som krever aktiv intervensjon bortsett fra hormonbehandling.
• Samtidig immunsuppressiv behandling eller steroid (> 10 mg/dag prednison eller tilsvarende).
• Tidligere dokumentert eller mistenkt autoimmun sykdom som krever aktiv immunsuppressiv terapi (tilstrekkelig behandlet hudutslett eller erstatningsbehandling for endokrinopatier er ikke utelukket), og historie med eller nåværende pneumonitt.
• Amming eller graviditet.
• Kjent humant immunsviktvirus som krever HAART-behandling på grunn av ukjente legemiddelinteraksjoner eller kjent aktiv hepatitt B- eller C-virusinfeksjon.