Une étude de phase II sur le futibatinib et le pembrolizumab dans le carcinome de l'endomètre stable microsatellite métastatique

Critère d'intégration:

Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent répondre à tous les critères d'éligibilité suivants.

• Patientes atteintes d'un carcinome de l'endomètre localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement qui ne se prête pas à une intervention chirurgicale curative ou à base de radiothérapie, qui ont reçu ou refusé au moins une chimiothérapie systémique en une seule ligne.
• Microsatellite stable connu (MSS) tel que pré-identifié dans un laboratoire certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments)
• Au moins une maladie mesurable telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1.
• Âge ≥18 ans.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif avant l'administration de la première dose de futibatinib dans les 7 jours précédant le début du traitement (C1D1), et doivent accepter d'utiliser une contraception efficace initiée immédiatement après un test sérique négatif. test de grossesse pendant la période de dépistage, pendant l'étude et pendant au moins 180 jours après la dernière dose (ou plus selon les exigences locales). Les patientes ne sont pas considérées comme en âge de procréer si elles sont ménopausées (absence de règles pendant 12 mois sans cause médicale alternative) ou stériles en permanence (hystérectomie, salpingectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale).

Fonctions organiques adéquates telles que définies ci-dessous :

Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/μL. Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL. Plaquettes ≥ 75 000 /μL. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (limite supérieure de la normale) ; ou bilirubine totale < 3 x LSN avec bilirubine directe ≤ LSN chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté.

ALT ≤ 3 x LSN ou ≤ 5 x LSN si les métastases hépatiques persistent. Phosphate sérique ≤ 1,5 x LSN. Calcium sérique ≤ LSN. Albumine sérique ≥ 3 g/dL. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine calculée (ClCr) ≥ 40 mL/min selon la méthode Cockcroft-Gault* ou prélèvement d'urine sur 24 heures.

*ClCr = (140-âge) x (poids [kg]) x 0,85 / (72 x créatinine sérique mg/dL)

• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.
• Aucun traitement préalable avec un traitement anti-PD-(L)1 et/ou un inhibiteur du FGFR.
• Capacité à lire et à comprendre pleinement les exigences de l'essai, volonté de se conformer à toutes les visites et évaluations de l'essai, et volonté et capacité de signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par le comité d'examen institutionnel (IRB).
• Toute radiothérapie antérieure doit avoir été effectuée au moins 14 jours avant le début des médicaments à l'étude, et les patients doivent avoir récupéré de tout effet indésirable aigu avant le début du traitement à l'étude (radiothérapie pour champ étendu dans les 4 semaines ou radiothérapie à champ limité dans les 2 semaines).
• Capacité à prendre des médicaments par voie orale sans antécédents médicaux de malabsorption ou d'autre maladie gastro-intestinale chronique, ou d'autres conditions pouvant entraver l'observance et/ou l'absorption des agents de l'étude (la sonde d'alimentation n'est pas autorisée).
• Fourniture d'un bloc de tissu d'archives ou de 10 lames de paraffine fixées au formol (FFPE) obtenues dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude ; ou accepter d'avoir des biopsies si les tissus d'archives ne sont pas disponibles.

Critère d'exclusion:

• Les patients qui répondent à l'un des critères suivants ne seront pas éligibles pour l'étude :
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active nécessitant des antibiotiques intraveineux, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique (New York Heart Association Classe III ou IV), des antécédents d'infarctus du myocarde, d'angor instable, d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude , antécédents ou preuves actuelles d'arythmie ventriculaire non contrôlée. Syndrome du QT long congénital, ou tout antécédent connu de torsade de pointes, ou antécédent familial de mort subite inexpliquée. Maladies diarrhéiques chroniques considérées comme cliniquement significatives de l'avis de l'investigateur. Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration de futibatinib et de pembrolizumab, ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour entrée dans cette étude.
• Antécédents et/ou preuves actuelles de l'un des troubles suivants : altération non liée à la tumeur de l'homéostasie calcium-phosphore considérée comme cliniquement significative de l'avis de l'investigateur ; Minéralisation/calcification ectopique, y compris, mais sans s'y limiter, les tissus mous, les reins, l'intestin ou le myocarde et les poumons, considérée comme cliniquement significative de l'avis de l'investigateur ; et Trouble rétinien ou cornéen confirmé par un examen rétinien/cornéen et considéré comme cliniquement significatif de l'avis de l'investigateur et d'un ophtalmologiste qualifié qui effectue le test.
• N'ayant pas récupéré d'une intervention chirurgicale majeure ou d'une blessure traumatique importante (c'est-à-dire nécessitant encore des soins chirurgicaux ou médicaux supplémentaires pour ces problèmes) : interventions chirurgicales majeures ≤ 28 jours après le début du traitement, ou interventions chirurgicales mineures ≤ 7 jours. Aucune période d'attente requise après le port-a-cath ou tout autre placement d'accès veineux central.
• Toxicité de grade 2 cliniquement significative non résolue d'un traitement antérieur.
• Le patient a une incapacité à avaler des médicaments oraux. Remarque : Le patient peut ne pas avoir de tube de gastrostomie endoscopique percutanée (PEG) ou recevoir une nutrition parentérale totale (TPN).
• Hémorragie cliniquement active ou ulcère gastrique ou duodénal actif.
• Intervalle QT corrigé de Fridericia (QTcF =QT/∛(60/HR)) > 470 ms sur l'ECG effectué pendant le dépistage. Les patients porteurs d'un stimulateur auriculo-ventriculaire ou d'une autre affection (par exemple, un bloc de branche droit) qui rend la mesure de l'intervalle QT invalide sont une exception et le critère ne s'applique pas.
• Antécédents de réactions allergiques aux médicaments à l'étude ou à tout composant des produits.
• Recevoir actuellement un médicament expérimental dans un essai clinique ou participer à tout autre type de recherche médicale jugée non scientifiquement ou médicalement compatible avec cette étude. Si un patient est actuellement inscrit à un essai clinique impliquant l'utilisation non approuvée d'un dispositif, un accord avec l'investigateur et le promoteur est nécessaire pour établir l'éligibilité.
• Tout traitement spécifique pour le contrôle systémique des tumeurs administré dans les 3 semaines précédant le début des médicaments à l'étude, dans les 2 semaines si des agents cytotoxiques ont été administrés chaque semaine, dans les 6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C, dans les 5 demi-vies pour les agents ciblés avec des demi-vies et effets pharmacodynamiques durant < 5 jours, ou incapacité à récupérer des effets toxiques de toute thérapie avant le début des médicaments à l'étude. Un médicament qui n'a pas reçu d'approbation réglementaire pour une indication dans les 14 ou 21 jours suivant le traitement pour un agent non myélosuppresseur ou myélosuppresseur, respectivement.
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les suivants : vaccin bacille Calmette-Guérin, rougeole, oreillons, rage, rubéole, typhoïde, varicelle/zona et fièvre jaune. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• A reçu des inhibiteurs et inducteurs puissants et des substrats sensibles du CYP3A4 dans les 2 semaines (voir annexe A).
• Tumeurs primaires symptomatiques ou métastases cérébrales et/ou du système nerveux central non contrôlées par des antiépileptiques et nécessitant des stéroïdes à une dose de prednisone > 10 mg/jour ou équivalent.
• Preuve de carcinomatose leptoméningée ou lymphangitique.
• Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire actuellement cliniquement significative, nécessitant une intervention active à l'exception de l'hormonothérapie.
• Traitement immunosuppresseur ou stéroïde concomitant (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent).
• Maladie auto-immune précédemment documentée ou suspectée nécessitant un traitement immunosuppresseur actif (une éruption cutanée traitée de manière adéquate ou un traitement substitutif pour les endocrinopathies n'est pas exclu), et des antécédents ou une pneumonie actuelle.
• Allaitement ou grossesse.
• Virus connu de l'immunodéficience humaine nécessitant un traitement HAART en raison d'interactions médicamenteuses inconnues ou d'une infection active connue par le virus de l'hépatite B ou C.