Eine Phase-II-Studie mit Futibatinib und Pembrolizumab bei metastasiertem mikrosatellitenstabilem Endometriumkarzinom

Einschlusskriterien:

Um für diese Studie in Frage zu kommen, müssen Patienten alle der folgenden Eignungskriterien erfüllen.

• Patienten mit histologisch bestätigtem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Endometriumkarzinom, das für eine kurative chirurgische oder strahlenbasierte Intervention nicht geeignet ist und die mindestens eine systemische Einlinien-Chemotherapie erhalten oder abgelehnt haben.
• Bekannter Microsatellite Stable (MSS), wie in einem Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-zertifizierten Labor voridentifiziert
• Mindestens eine messbare Erkrankung gemäß Definition der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1.
• Alter ≥18 Jahre.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen einen negativen Serum-Schwangerschaftstest vor der Verabreichung der ersten Futibatinib-Dosis innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Therapie (C1D1) haben und sich bereit erklären, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, die unmittelbar nach negativem Serum eingeleitet wird Schwangerschaftstest während des Screeningzeitraums, während der Studie und für mindestens 180 Tage nach der letzten Dosis (oder länger, je nach lokalen Anforderungen). Patientinnen gelten als nicht gebärfähig, wenn sie postmenopausal sind (keine Menstruation für 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache) oder dauerhaft unfruchtbar (Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Ovarektomie).

Angemessene Organfunktionen wie unten definiert:

Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000 /μl. Hämoglobin (Hb) ≥ 9 g/dl. Blutplättchen ≥ 75.000 /μl. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (obere Normgrenze); oder Gesamtbilirubin < 3 x ULN mit direktem Bilirubin ≤ ULN bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom.

ALT ≤ 3 x ULN oder ≤ 5 x ULN bei Persistenz von Lebermetastasen. Serumphosphat ≤ 1,5 x ULN. Serumkalzium ≤ ULN. Serumalbumin ≥ 3 g/dl. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Methode* oder 24-Stunden-Urinsammlung.

*CrCl = (140-Alter) x (Gewicht [kg]) x 0,85 / (72 x Serumkreatinin mg/dL)

• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.
• Keine vorherige Behandlung mit einer Anti-PD-(L)1-Therapie und/oder einem FGFR-Inhibitor.
• Fähigkeit, die Anforderungen der Studie zu lesen und vollständig zu verstehen, Bereitschaft, alle Studienbesuche und Bewertungen einzuhalten, und Bereitschaft und Fähigkeit, ein vom Institutional Review Board (IRB) genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu unterzeichnen.
• Jede vorherige Bestrahlung muss mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienmedikamente abgeschlossen sein, und die Patienten müssen sich vor Beginn der Studienbehandlung von allen akuten Nebenwirkungen erholt haben (Strahlentherapie für erweitertes Feld innerhalb von 4 Wochen oder begrenzte Feldstrahlentherapie innerhalb von 2 Wochen).
• Fähigkeit zur Einnahme oraler Medikamente ohne Anamnese von Malabsorption oder anderen chronischen Magen-Darm-Erkrankungen oder anderen Bedingungen, die die Compliance und / oder Absorption der Studienmittel behindern können (Ernährungssonde ist nicht erlaubt).
• Bereitstellung eines archivierten Gewebeblocks oder von 10 Formalin-fixierten Paraffin-eingebetteten (FFPE) Objektträgern, die innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt erhalten wurden; oder Zustimmung zu Biopsien, wenn kein Archivgewebe verfügbar ist.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind für die Studie nicht geeignet:
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf laufende oder aktive Infektionen, die intravenöse Antibiotika erfordern, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III oder IV), Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, instabile Angina pectoris, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke innerhalb von 6 Monaten vor Aufnahme in die Studie , Anamnese oder aktuelle Anzeichen einer unkontrollierten ventrikulären Arrhythmie. Angeborenes Long-QT-Syndrom oder eine bekannte Vorgeschichte von Torsade de Pointes oder eine Familiengeschichte von unerklärlichem plötzlichem Tod. Chronische Durchfallerkrankungen, die nach Meinung des Prüfarztes als klinisch signifikant angesehen werden. Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Futibatinib und Pembrolizumab verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten ungeeignet machen würden Einstieg in dieses Studium.
• Vorgeschichte und/oder aktuelle Anzeichen einer der folgenden Erkrankungen: Nicht tumorbedingte Veränderung der Kalzium-Phosphor-Homöostase, die nach Meinung des Prüfarztes als klinisch signifikant angesehen wird; Ektopische Mineralisierung/Verkalkung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Weichgewebe, Nieren, Darm oder Myokard und Lunge, die nach Meinung des Prüfarztes als klinisch signifikant angesehen wird; und Netzhaut- oder Hornhauterkrankung, die durch Netzhaut-/Hornhautuntersuchung bestätigt und nach Meinung des Prüfarztes und eines ausgebildeten Augenarztes, der den Test durchführt, als klinisch signifikant erachtet wird.
• sich von einem größeren chirurgischen Eingriff oder einer signifikanten traumatischen Verletzung nicht erholt haben (d. h. immer noch zusätzliche chirurgische oder medizinische Versorgung für diese Probleme benötigen): größere chirurgische Eingriffe ≤ 28 Tage nach Behandlungsbeginn oder kleinere chirurgische Eingriffe ≤ 7 Tage. Keine Wartezeit nach einem Port-a-cath oder einem anderen zentralvenösen Zugang erforderlich.
• Ungelöste klinisch signifikante Toxizität 2. Grades durch vorherige Therapie.
• Der Patient kann orale Medikamente nicht schlucken. Hinweis: Der Patient hat möglicherweise keine perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG)-Sonde oder erhält keine vollständige parenterale Ernährung (TPN).
• Klinisch aktive Blutung oder aktives Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwür.
• Fridericias korrigiertes QT-Intervall (QTcF = QT/∛(60/HR) ) > 470 ms im EKG, das während des Screenings durchgeführt wurde. Eine Ausnahme bilden Patienten mit einem atrioventrikulären Schrittmacher oder einem anderen Zustand (z. B. Rechtsschenkelblock), der die QT-Messung ungültig macht, und das Kriterium gilt nicht.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen auf die Studienmedikamente oder einen Bestandteil der Produkte.
• Derzeitige Einnahme eines Prüfpräparats in einer klinischen Studie oder Teilnahme an einer anderen Art von medizinischer Forschung, die als wissenschaftlich oder medizinisch nicht mit dieser Studie vereinbar beurteilt wird. Wenn ein Patient derzeit in eine klinische Studie aufgenommen wird, bei der ein Produkt nicht genehmigt wurde, ist eine Vereinbarung mit dem Prüfer und dem Sponsor erforderlich, um die Eignung festzustellen.
• Jede Behandlung speziell zur systemischen Tumorkontrolle innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienmedikation, innerhalb von 2 Wochen, wenn zytotoxische Wirkstoffe wöchentlich verabreicht wurden, innerhalb von 6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C, innerhalb von 5 Halbwertszeiten für zielgerichtete Wirkstoffe mit Halbwertszeiten und pharmakodynamische Wirkungen, die < 5 Tage anhalten, oder Ausbleiben der Erholung von toxischen Wirkungen einer Therapie vor Beginn der Studienmedikation. Ein Medikament, das innerhalb von 14 oder 21 Tagen nach der Behandlung mit einem nicht-myelosuppressiven bzw. myelosuppressiven Wirkstoff für irgendeine Indikation keine behördliche Zulassung erhalten hat.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Bacille Calmette-Guérin-Impfstoff, Masern, Mumps, Tollwut, Röteln, Typhus-Impfstoff, Windpocken/Zoster und Gelbfieber. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
• Innerhalb von 2 Wochen starke Inhibitoren und Induktoren sowie sensitive Substrate von CYP3A4 erhalten (siehe Anhang A).
• Symptomatische Primärtumoren oder Metastasen im Gehirn und/oder Zentralnervensystem, die mit Antiepileptika nicht kontrolliert werden können und Steroide in einer Dosis von Prednison > 10 mg/Tag oder Äquivalent erfordern.
• Nachweis einer leptomeningealen oder lymphangitischen Karzinomatose.
• Eine andere primäre Malignität in der Anamnese, die derzeit klinisch signifikant ist und eine aktive Intervention mit Ausnahme einer Hormontherapie erfordert.
• Gleichzeitige immunsuppressive Therapie oder Steroid (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent).
• Früher dokumentierte oder vermutete Autoimmunerkrankung, die eine aktive immunsuppressive Therapie erfordert (angemessen behandelter Hautausschlag oder Ersatztherapie für Endokrinopathien ist nicht ausgeschlossen) und Vorgeschichte oder aktuelle Pneumonitis.
• Stillzeit oder Schwangerschaft.
• Bekannter humaner Immunschwächevirus, der aufgrund unbekannter Arzneimittelwechselwirkungen oder bekannter aktiver Hepatitis-B- oder -C-Virusinfektion eine HAART-Behandlung erfordert.