Исследование фазы II футибатиниба и пембролизумаба при метастатической микросателлитной стабильной карциноме эндометрия

Критерии включения:

Чтобы иметь право на участие в этом испытании, пациенты должны соответствовать всем следующим критериям приемлемости.

• Пациенты с гистологически подтвержденной местно-распространенной или метастатической карциномой эндометрия, не поддающиеся радикальному хирургическому или лучевому вмешательству, получившие системную химиотерапию хотя бы одной линии или отказавшиеся от нее.
• Известная микросателлитная стабильность (MSS), предварительно идентифицированная в лаборатории, сертифицированной в соответствии с Поправками к улучшению клинической лаборатории (CLIA).
• По крайней мере одно поддающееся измерению заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
• Возраст ≥18 лет.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность до введения первой дозы футибатиниба в течение 7 дней до начала терапии (C1D1) и должны согласиться на использование эффективных противозачаточных средств, начатых сразу же после отрицательного результата сыворотки. тест на беременность в период скрининга, во время исследования и в течение не менее 180 дней после последней дозы (или дольше в зависимости от местных требований). Пациентки женского пола не считаются детородными, если они находятся в постменопаузе (отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины) или постоянно бесплодны (гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или двусторонняя овариэктомия).

Адекватные функции органов, как определено ниже:

Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000/мкл. Гемоглобин (Hb) ≥ 9 г/дл. Тромбоциты ≥ 75 000/мкл. Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН (верхняя граница нормы); или общий билирубин < 3 x ULN с прямым билирубином ≤ ULN у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера.

АЛТ ≤ 3 х ВГН или ≤ 5 х ВГН, если метастазы в печени сохраняются. Фосфат сыворотки ≤ 1,5 х ВГН. Кальций сыворотки ≤ ВГН. Сывороточный альбумин ≥ 3 г/дл. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или расчетный клиренс креатинина (CrCl) ≥ 40 мл/мин по методу Кокрофта-Голта* или сбор мочи за 24 часа.

*CrCl = (140 лет) x (вес [кг]) x 0,85 / (72 x креатинин сыворотки, мг/дл)

• Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.
• Отсутствие предшествующего лечения анти-PD-(L)1 терапией и/или ингибитором FGFR.
• Способность читать и полностью понимать требования исследования, готовность соблюдать все визиты и оценки исследования, а также готовность и способность подписать письменный документ об информированном согласии, одобренный институциональным контрольным советом (IRB).
• Любое предшествующее облучение должно быть завершено не менее чем за 14 дней до начала приема исследуемых препаратов, и пациенты должны оправиться от любых острых побочных эффектов до начала исследуемого лечения (лучевая терапия расширенного поля в течение 4 недель или лучевая терапия ограниченного поля в течение 2 недели).
• Способность принимать пероральные препараты без мальабсорбции в анамнезе или других хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта или других состояний, которые могут препятствовать соблюдению режима лечения и/или всасыванию исследуемых препаратов (питательный зонд не допускается).
• Предоставление архивного блока тканей или 10 предметных стекол, фиксированных формалином и залитых парафином (FFPE), полученных в течение 6 месяцев до включения в исследование; или согласие на биопсию, если архивные ткани недоступны.

Критерий исключения:

• Пациенты, отвечающие любому из следующих критериев, не будут допущены к участию в исследовании:
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, требующую внутривенного введения антибиотиков, симптоматическую застойную сердечную недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), инфаркт миокарда в анамнезе, нестабильную стенокардию, инсульт или транзиторную ишемическую атаку в течение 6 месяцев до включения в исследование. , история или текущие доказательства неконтролируемой желудочковой аритмии. Врожденный синдром удлиненного интервала QT, или любой известный анамнез torsade de pointes, или семейный анамнез необъяснимой внезапной смерти. Хронические диарейные заболевания считаются клинически значимыми, по мнению исследователя. Другое тяжелое острое или хроническое соматическое или психиатрическое заболевание или отклонения лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или введением футибатиниба и пембролизумаба, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделают пациента непригодным для участия в исследовании. вход в это исследование.
• История и/или текущие данные о любом из следующих нарушений: Не связанное с опухолью изменение кальциево-фосфорного гомеостаза, которое считается клинически значимым, по мнению исследователя; Эктопическая минерализация/кальцификация, включая, помимо прочего, мягкие ткани, почки, кишечник или миокард и легкие, которые, по мнению исследователя, считаются клинически значимыми; и Поражение сетчатки или роговицы, подтвержденное исследованием сетчатки/роговицы и считающееся клинически значимым по мнению исследователя и обученного офтальмолога, проводящего тест.
• Не восстановившиеся после серьезной хирургической процедуры или значительной травмы (т. е. все еще нуждающиеся в дополнительной хирургической или медицинской помощи по этим вопросам): обширные хирургические вмешательства ≤ 28 дней до начала лечения или малые хирургические вмешательства ≤ 7 дней. После катетеризации или других центральных венозных доступов период ожидания не требуется.
• Неразрешенная клинически значимая токсичность 2-й степени от предшествующей терапии.
• Больной не может глотать пероральные препараты. Примечание. Пациент может не иметь чрескожной эндоскопической гастростомы (ЧЭГ) или получать полное парентеральное питание (ППП).
• Клинически активное кровотечение или активная язва желудка или двенадцатиперстной кишки.
• Скорректированный интервал QT Фридериции (QTcF = QT/∛(60/HR))> 470 мс на ЭКГ, проведенной во время скрининга. Пациенты с атриовентрикулярным кардиостимулятором или другим состоянием (например, блокадой правой ножки пучка Гиса), делающим измерение интервала QT недействительным, являются исключением, и критерий не применяется.
• История аллергических реакций на исследуемые препараты или любой компонент продуктов.
• Получение в настоящее время исследуемого препарата в клинических испытаниях или участие в любом другом медицинском исследовании, признанном несовместимым с данным исследованием с научной или медицинской точки зрения. Если пациент в настоящее время включен в клиническое исследование, связанное с неутвержденным использованием устройства, то для подтверждения права на участие в нем требуется соглашение с исследователем и спонсором.
• Любое лечение, предназначенное специально для системного контроля опухоли, назначаемое в течение 3 недель до начала приема исследуемых препаратов, в течение 2 недель, если цитотоксические препараты вводились еженедельно, в течение 6 недель для нитромочевины или митомицина С, в течение 5 периодов полувыведения для таргетных препаратов с периодом полувыведения и фармакодинамические эффекты, длящиеся < 5 дней, или невозможность восстановления после токсических эффектов любой терапии до начала приема исследуемых препаратов. Препарат, который не получил одобрения регулирующих органов по какому-либо показанию в течение 14 или 21 дня после лечения немиелосупрессивным или миелосупрессивным средством соответственно.
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими: вакцину Бациллы Кальметта-Герена, вакцину против кори, эпидемического паротита, бешенства, краснухи, брюшного тифа, ветряной оспы и желтой лихорадки. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа являются живыми аттенуированными вакцинами и не разрешены.
• Получали сильные ингибиторы и индукторы и чувствительные субстраты CYP3A4 в течение 2 недель (см. приложение А).
• Симптоматические первичные опухоли или метастазы в головной мозг и/или центральную нервную систему, которые не контролируются противоэпилептическими препаратами и требуют назначения стероидов в дозе преднизолона > 10 мг/сут или эквивалентной.
• Признаки лептоменингеального или лимфангитического карциноматоза.
• Наличие в анамнезе другого первичного злокачественного новообразования, которое в настоящее время является клинически значимым и требует активного вмешательства, за исключением гормональной терапии.
• Сопутствующая иммуносупрессивная терапия или стероиды (преднизолон > 10 мг/день или эквивалент).
• Ранее подтвержденное или подозреваемое аутоиммунное заболевание, требующее активной иммуносупрессивной терапии (не исключены адекватно леченные кожные высыпания или заместительная терапия эндокринопатий), а также пневмонит в анамнезе или в настоящее время.
• Лактация или беременность.
• Известный вирус иммунодефицита человека, требующий лечения ВААРТ из-за неизвестных лекарственных взаимодействий или известной активной инфекции вируса гепатита В или С.