A futibatinib és a pembrolizumab II. fázisú vizsgálata metasztatikus mikroszatellit stabil endometrium karcinómában

Bevételi kritériumok:

Ahhoz, hogy részt vegyenek ebben a vizsgálatban, a betegeknek meg kell felelniük az összes alábbi alkalmassági kritériumnak.

• Szövettanilag igazolt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus endometrium karcinómában szenvedő betegek, akik nem alkalmasak gyógyító műtéti vagy sugárkezelésre, és akik legalább egysoros szisztémás kemoterápiát kaptak vagy elutasítottak.
• Ismert mikroszatellit-stabil (MSS) a Clinical Laboratory Improvement Módosítások (CLIA) által tanúsított laboratóriumban előzetesen azonosítva
• Legalább egy mérhető betegség a szolid daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) szerint 1.1.
• Életkor ≥18 év.
• Fogamzóképes nőknél (WOCBP) negatív szérum terhességi tesztet kell végezni a futibatinib első adagjának beadása előtt a terápia megkezdése előtt 7 napon belül (C1D1), és bele kell egyeznie a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába, amelyet a negatív szérum negatív szérumot követően azonnal megkezdenek. terhességi teszt a szűrési időszak alatt, a vizsgálat alatt és az utolsó adag után legalább 180 napig (vagy a helyi követelményektől függően tovább). A nőbetegek nem tekinthetők fogamzóképesnek, ha posztmenopauzálisak (12 hónapig nincs menstruáció alternatív orvosi ok nélkül) vagy tartósan sterilek (histerectomia, kétoldali salpingectomia vagy kétoldali oophorectomia).

Megfelelő szervi funkciók az alábbiak szerint:

Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1000 /μL. Hemoglobin (Hb) ≥ 9 g/dl. Vérlemezkék ≥ 75 000 /μL. Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN (a normálérték felső határa); vagy teljes bilirubin < 3 x ULN direkt bilirubin ≤ ULN mellett jól dokumentált Gilbert-szindrómás betegeknél.

ALT ≤ 3 x ULN vagy ≤ 5 x ULN, ha a májmetasztázisok továbbra is fennállnak. Szérum foszfát ≤ 1,5 x ULN. Szérum kalcium ≤ ULN. Szérum albumin ≥ 3 g/dl. Szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy számított kreatinin clearance (CrCl) ≥ 40 ml/perc a Cockcroft-Gault módszerrel* vagy 24 órás vizeletgyűjtés.

*CrCl = (140 éves kor) x (tömeg [kg]) x 0,85 / (72 x szérum kreatinin mg/dl)

• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 és 1 között van.
• Nincs előzetes kezelés anti-PD-(L)1 terápiával és/vagy FGFR-gátlóval.
• Képes elolvasni és teljes mértékben megérteni a vizsgálat követelményeit, hajlandó betartani az összes vizsgálati látogatást és értékelést, valamint hajlandó és képes aláírni egy intézményi felülvizsgálati testület (IRB) által jóváhagyott írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.
• Minden korábbi sugárkezelést legalább 14 nappal a vizsgálati gyógyszerek megkezdése előtt be kell fejezni, és a betegeknek a vizsgálati kezelés megkezdése előtt fel kell gyógyulniuk minden akut káros hatásból (sugárterápia kiterjesztett területen 4 héten belül vagy korlátozott terepi sugárterápia 2 héten belül) hét).
• Képes orális gyógyszerek szedésére anélkül, hogy a kórelőzményében felszívódási zavar vagy más krónikus gyomor-bélrendszeri betegség szerepelt volna, vagy egyéb olyan állapotok, amelyek akadályozhatják a vizsgálati szerek megfelelőségét és/vagy felszívódását (etetőcső használata nem megengedett).
• Archív szövetblokk vagy 10 formalinban fixált paraffinba ágyazott (FFPE) tárgylemez biztosítása a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül; vagy beleegyezés a biopsziához, ha nem állnak rendelkezésre archív szövetek.

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, nem vehetnek részt a vizsgálatban:
• Kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, amely intravénás antibiotikumot igényel, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget (New York Heart Association III. vagy IV. osztálya), szívizominfarktus, instabil angina, stroke vagy átmeneti ischaemiás roham a vizsgálatba való felvétel előtt 6 hónapon belül kontrollálatlan kamrai aritmia kórtörténetében vagy jelenlegi bizonyítékaiban. Veleszületett hosszú QT-szindróma, vagy bármely ismert torsade de pointes anamnézisében, vagy a családban előfordult megmagyarázhatatlan hirtelen halál. A vizsgáló véleménye szerint klinikailag jelentősnek ítélt krónikus hasmenés betegségek. Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot vagy laboratóriumi eltérés, amely növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a futibatinib és pembrolizumab adásával kapcsolatos kockázatot, vagy zavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint a beteget alkalmatlanná teheti belépés ebbe a tanulmányba.
• Az alábbi rendellenességek bármelyikének anamnézisében és/vagy jelenlegi bizonyítékai: A kalcium-foszfor homeosztázis nem tumorral összefüggő megváltozása, amely a vizsgáló véleménye szerint klinikailag jelentősnek minősül; A vizsgáló véleménye szerint klinikailag jelentősnek tekintett méhen kívüli mineralizáció/meszesedés, beleértve, de nem kizárólagosan, a lágyszöveteket, a veséket, a beleket vagy a szívizomzatot és a tüdőt; és Retina- vagy szaruhártya-rendellenesség, amelyet retina/szaruhártya-vizsgálattal igazoltak, és a vizsgáló és a vizsgálatot végző képzett szemész véleménye szerint klinikailag jelentősnek minősítettek.
• Nagy műtéti beavatkozás vagy jelentős traumás sérülés után nem épült fel (azaz továbbra is további sebészeti vagy orvosi ellátásra van szüksége ezen problémák miatt): a nagyobb sebészeti beavatkozások ≤ 28 nap a kezelés megkezdésétől, vagy kisebb sebészeti beavatkozások ≤ 7 nap. Nincs szükség várakozási időre a port-a-cath vagy más központi vénás hozzáférést követően.
• Megoldatlan, klinikailag jelentős, 2. fokozatú toxicitás a korábbi kezelés során.
• A beteg nem tudja lenyelni az orális gyógyszereket. Megjegyzés: Előfordulhat, hogy a páciens nem rendelkezik perkután endoszkópos gastrosztómiás (PEG) szondával, vagy teljes parenterális táplálásban (TPN) részesül.
• Klinikailag aktív vérzés vagy aktív gyomor- vagy nyombélfekély.
• Fridericia korrigált QT-intervalluma (QTcF =QT/∛(60/HR)) > 470 ms a szűrés során végzett EKG-n. Kivételt képeznek az atrioventrikuláris pacemakerrel vagy más olyan betegséggel (például jobb oldali köteg-elágazás-blokkolással) rendelkező betegek, amelyek érvénytelenítik a QT mérést, és ez a kritérium nem érvényes.
• A vizsgálati gyógyszerekkel vagy a termékek bármely összetevőjével szembeni allergiás reakciók anamnézisében.
• Jelenleg vizsgálati gyógyszert kap egy klinikai vizsgálatban, vagy részt vesz bármilyen más típusú orvosi kutatásban, amelyről úgy ítélték meg, hogy tudományosan vagy orvosilag nem egyeztethető össze ezzel a vizsgálattal. Ha egy beteg jelenleg olyan klinikai vizsgálatban vesz részt, amely egy eszköz nem jóváhagyott használatát is magában foglalja, akkor a jogosultság megállapításához megállapodásra van szükség a vizsgálóval és a megbízóval.
• Bármilyen, kifejezetten szisztémás tumorkontrollra irányuló kezelés, amelyet a vizsgált gyógyszerek megkezdése előtt 3 héten belül, 2 héten belül, ha citotoxikus szereket adtak hetente, 6 héten belül nitrozoureák vagy mitomicin C esetén, 5 felezési időn belül a felezési idejű célzott szerek esetében és 5 napnál rövidebb ideig tartó farmakodinámiás hatások, vagy bármely terápia toxikus hatásaiból való felépülés sikertelensége a vizsgálati gyógyszerek megkezdése előtt. Olyan gyógyszer, amely nem kapott hatósági engedélyt semmilyen indikációra a nem mieloszuppresszív vagy mieloszuppresszív szer kezelését követő 14, illetve 21 napon belül.
• Élő vakcinát kapott a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül. Példák élő vakcinákra többek között a következők: Bacille Calmette-Guérin vakcina, kanyaró, mumpsz, veszettség, rubeola, tífusz vakcina, varicella/zoster és sárgaláz. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; az intranazális influenza vakcinák azonban élő attenuált vakcinák, és nem megengedettek.
• Erős CYP3A4 inhibitorokat és induktorokat, valamint érzékeny szubsztrátokat kapott 2 héten belül (lásd az A mellékletet).
• Tünetekkel járó primer daganatok vagy metasztázisok az agyban és/vagy a központi idegrendszerben, amelyek nem kontrollálhatók antiepileptikumokkal, és szteroidokat igényelnek 10 mg/nap feletti vagy azzal egyenértékű prednizon dózisban.
• Leptomeningealis vagy lymphangiticus carcinomatosis bizonyítéka.
• Egy másik elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében, amely jelenleg klinikailag jelentős, és aktív beavatkozást igényel, kivéve a hormonterápiát.
• Egyidejű immunszuppresszív terápia vagy szteroid (> 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű).
• Korábban dokumentált vagy feltételezett autoimmun betegség, amely aktív immunszuppresszív terápiát igényel (nem kizárt a megfelelően kezelt bőrkiütés vagy az endokrinopátiák helyettesítő terápiája), valamint a kórtörténetben szereplő vagy jelenlegi tüdőgyulladás.
• Szoptatás vagy terhesség.
• Ismeretlen humán immunhiány vírus, amely HAART-kezelést igényel ismeretlen gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások vagy ismert aktív hepatitis B vagy C vírusfertőzés miatt.