En fas II-studie av futibatinib och Pembrolizumab vid metastatisk mikrosatellit stabil endometriekarcinom

Inklusionskriterier:

För att vara berättigad till denna prövning måste patienter uppfylla alla följande behörighetskriterier.

• Patienter med histologiskt bekräftat lokalt avancerat eller metastaserande endometriekarcinom som inte är mottagligt för kurativ kirurgisk eller strålningsbaserad intervention, som har fått eller avböjt minst enlinjes systemisk kemoterapi.
• Känd mikrosatellitstabil (MSS) som föridentifierad i ett Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certifierat laboratorium
• Minst en mätbar sjukdom enligt definitionen av svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST) 1.1.
• Ålder ≥18 år.
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serumgraviditetstest före administrering av den första dosen futibatinib inom 7 dagar innan behandlingen påbörjas (C1D1), och måste gå med på att använda effektiv preventivmedel som påbörjas omedelbart efter negativt serum graviditetstest under screeningsperioden, under studien och i minst 180 dagar efter den sista dosen (eller längre baserat på lokala krav). Kvinnliga patienter anses inte vara i fertil ålder om de är postmenopausala (ingen menstruation på 12 månader utan annan medicinsk orsak) eller permanent sterila (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi).

Adekvata organfunktioner enligt definitionen nedan:

Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 000 /μL. Hemoglobin (Hb) ≥ 9 g/dL. Trombocyter ≥ 75 000 /μL. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (övre normalgräns); eller totalt bilirubin < 3 x ULN med direkt bilirubin ≤ ULN hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom.

ALT ≤ 3 x ULN eller ≤ 5 x ULN om levermetastaser kvarstår. Serumfosfat ≤ 1,5 x ULN. Serumkalcium ≤ ULN. Serumalbumin ≥ 3 g/dL. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beräknat kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 mL/min med Cockcroft-Gault-metoden* eller 24-timmars urinuppsamling.

*CrCl = (140-ålder) x (vikt [kg]) x 0,85 / (72 x serumkreatinin mg/dL)

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 till 1.
• Ingen tidigare behandling med anti-PD-(L)1-terapi och/eller en FGFR-hämmare.
• Förmåga att läsa och till fullo förstå kraven för prövningen, vilja att följa alla prövningsbesök och bedömningar samt vilja och förmåga att underteckna en institutionell granskningsnämnd (IRB) godkänd skriftligt informerat samtycke.
• All tidigare strålning måste ha avslutats minst 14 dagar innan studieläkemedlets start, och patienterna måste ha återhämtat sig från eventuella akuta biverkningar innan studiebehandlingen påbörjades (radioterapi för utökat fält inom 4 veckor eller begränsad fältstrålbehandling inom 2 Veckor).
• Förmåga att ta orala mediciner utan medicinsk historia av malabsorption eller annan kronisk gastrointestinal sjukdom, eller andra tillstånd som kan hämma följsamhet och/eller absorption av studiemedlen (matningssonde är inte tillåten).
• Tillhandahållande av ett arkivvävnadsblock eller 10 formalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) objektglas erhållna inom 6 månader före studiestart; eller samtycker till att ta biopsier om arkivvävnader inte är tillgängliga.

Exklusions kriterier:

• Patienter som uppfyller något av följande kriterier kommer inte att vara berättigade till studien:
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till pågående eller aktiv infektion som kräver intravenös antibiotika, symtomatisk hjärtsvikt (New York Heart Association klass III eller IV), historia av hjärtinfarkt, instabil angina, stroke eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före studieregistrering , historia eller aktuella tecken på okontrollerad ventrikulär arytmi. Medfödd långt QT-syndrom, eller någon känd historia av torsade de pointes, eller familjehistoria med oförklarlig plötslig död. Kroniska diarrésjukdomar anses vara kliniskt signifikanta enligt utredarens åsikt. Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av futibatinib och pembrolizumab, eller kan störa tolkningen av studieresultaten, och enligt utredarens bedömning skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie.
• Historik och/eller aktuella bevis för någon av följande störningar: Icke-tumörrelaterad förändring av kalcium-fosfor-homeostasen som anses vara kliniskt signifikant enligt utredarens åsikt; Ektopisk mineralisering/förkalkning, inklusive men inte begränsat till mjukvävnad, njurar, tarm eller myokardi och lunga, anses vara kliniskt signifikant enligt utredarens åsikt; och retinal eller hornhinnestörning bekräftad genom undersökning av näthinnan/hornhinnan och anses vara kliniskt signifikant enligt utredarens och en utbildad ögonläkare som utför testet.
• Att inte ha återhämtat sig från ett större kirurgiskt ingrepp eller betydande traumatisk skada (d.v.s. fortfarande behöver ytterligare kirurgisk eller medicinsk vård för dessa problem): större kirurgiska ingrepp ≤ 28 dagar efter att behandlingen påbörjats, eller mindre kirurgiska ingrepp ≤ 7 dagar. Ingen väntetid krävs efter port-a-cath eller annan central venös åtkomstplacering.
• Olöst kliniskt signifikant grad 2-toxicitet från tidigare behandling.
• Patienten har en oförmåga att svälja orala mediciner. Obs: Patienten kanske inte har en perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) sond eller får total parenteral nutrition (TPN).
• Kliniskt aktiv blödning, eller aktivt mag- eller duodenalsår.
• Fridericias korrigerade QT-intervall (QTcF =QT/∛(60/HR) ) > 470 ms på EKG utfört under screening. Patienter med en atrioventrikulär pacemaker eller annat tillstånd (till exempel höger grenblock) som gör QT-mätningen ogiltig är ett undantag och kriteriet gäller inte.
• Historik med allergiska reaktioner mot studieläkemedlen eller någon komponent i produkterna.
• Får för närvarande ett prövningsläkemedel i en klinisk prövning eller deltar i någon annan typ av medicinsk forskning som inte bedöms vara vetenskapligt eller medicinskt förenlig med denna studie. Om en patient för närvarande är inskriven i en klinisk prövning som involverar icke-godkänd användning av en apparat, krävs ett avtal med utredaren och sponsorn för att fastställa behörighet.
• All behandling specifikt för systemisk tumörkontroll som ges inom 3 veckor före påbörjandet av studieläkemedlen, inom 2 veckor om cytotoxiska medel gavs varje vecka, inom 6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C, inom 5 halveringstider för riktade medel med halveringstider och farmakodynamiska effekter som varar < 5 dagar, eller misslyckande med att återhämta sig från toxiska effekter av någon terapi före påbörjandet av studieläkemedlen. Ett läkemedel som inte har fått myndighetsgodkännande för någon indikation inom 14 eller 21 dagar efter behandling för ett icke-myelosuppressivt respektive myelosuppressivt medel.
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: Bacille Calmette-Guérin-vaccin, mässling, påssjuka, rabies, röda hund, tyfoidvaccin, varicella/zoster och gula febern. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; intranasala influensavacciner är dock levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
• Fick starka hämmare och inducerare och känsliga substrat av CYP3A4 inom 2 veckor (se bilaga A).
• Symtomatiska primära tumörer eller metastaser i hjärnan och/eller centrala nervsystemet som är okontrollerade med antiepileptika och kräver steroider i en dos av prednison > 10 mg/dag eller motsvarande.
• Bevis på leptomeningeal eller lymfangitisk karcinomatos.
• En historia av en annan primär malignitet som för närvarande är kliniskt signifikant, som kräver aktiv intervention förutom hormonbehandling.
• Samtidig immunsuppressiv behandling eller steroid (> 10 mg/dag prednison eller motsvarande).
• Tidigare dokumenterad eller misstänkt autoimmun sjukdom som kräver aktiv immunsuppressiv terapi (tillräckligt behandlade hudutslag eller ersättningsterapi för endokrinopatier är inte uteslutet), och historia av eller aktuell pneumonit.
• Amning eller graviditet.
• Känt humant immunbristvirus som kräver HAART-behandling på grund av okända läkemedelsinteraktioner eller känd aktiv hepatit B- eller C-virusinfektion.