Um Estudo de Fase II de Futibatinibe e Pembrolizumabe em Carcinoma de Endométrio Estável Microssatélite Metastático

Critério de inclusão:

Para ser elegível para este estudo, os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios de elegibilidade.

• Pacientes com carcinoma endometrial localmente avançado ou metastático confirmado histologicamente que não é passível de intervenção curativa cirúrgica ou baseada em radiação, que receberam ou recusaram pelo menos uma linha de quimioterapia sistêmica.
• Microssatélite estável conhecido (MSS) como pré-identificado em um laboratório certificado por Alterações de Melhoria de Laboratório Clínico (CLIA)
• Pelo menos uma doença mensurável conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
• Idade ≥18 anos.
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo antes da administração da primeira dose de futibatinibe dentro de 7 dias antes do início da terapia (C1D1) e devem concordar em usar controle de natalidade eficaz iniciado imediatamente após soro negativo teste de gravidez durante o período de triagem, durante o estudo e por pelo menos 180 dias após a última dose (ou mais com base nos requisitos locais). Pacientes do sexo feminino não são consideradas em idade fértil se estiverem na pós-menopausa (sem menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa) ou permanentemente estéreis (histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral).

Funções adequadas dos órgãos, conforme definido abaixo:

Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000 /μL. Hemoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL. Plaquetas ≥ 75.000 /μL. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (limite superior do normal); ou bilirrubina total < 3 x LSN com bilirrubina direta ≤ LSN em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada.

ALT ≤ 3 x LSN ou ≤ 5 x LSN se as metástases hepáticas persistirem. Fosfato sérico ≤ 1,5 x LSN. Cálcio sérico ≤ LSN. Albumina sérica ≥ 3 g/dL. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina calculada (CrCl) ≥ 40 mL/min pelo método Cockcroft-Gault* ou coleta de urina de 24 horas.

*CrCl = (140-idade) x (peso [kg]) x 0,85 / (72 x creatinina sérica mg/dL)

• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.
• Nenhum tratamento anterior com terapia anti-PD-(L)1 e/ou um inibidor de FGFR.
• Capacidade de ler e entender totalmente os requisitos do estudo, disposição para cumprir todas as visitas e avaliações do estudo e disposição e capacidade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo conselho de revisão institucional (IRB).
• Qualquer radiação anterior deve ter sido concluída pelo menos 14 dias antes do início dos medicamentos do estudo, e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos adversos agudos antes do início do tratamento do estudo (radioterapia para campo estendido dentro de 4 semanas ou radioterapia de campo limitado dentro de 2 semanas).
• Capacidade de tomar medicamentos orais sem histórico médico de má absorção ou outra doença gastrointestinal crônica ou outras condições que possam dificultar a adesão e/ou absorção dos agentes do estudo (a sonda de alimentação não é permitida).
• Fornecimento de um bloco de tecido de arquivo ou 10 lâminas fixadas em formol e embebidas em parafina (FFPE) obtidas dentro de 6 meses antes da entrada no estudo; ou concordar em fazer biópsias se tecidos de arquivo não estiverem disponíveis.

Critério de exclusão:

• Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios não serão elegíveis para o estudo:
• Doença intercorrente descontrolada, incluindo, entre outros, infecção ativa ou contínua que requer antibióticos intravenosos, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (Classe III ou IV da New York Heart Association), história de infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes da inscrição no estudo , história ou evidência atual de arritmia ventricular descontrolada. Síndrome do QT longo congênito, ou qualquer história conhecida de torsade de pointes, ou história familiar de morte súbita inexplicável. Doenças diarreicas crônicas consideradas clinicamente significativas na opinião do Investigador. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração de futibatinibe e pembrolizumabe, ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornaria o paciente inadequado para entrada neste estudo.
• Histórico e/ou evidência atual de qualquer um dos seguintes distúrbios: Alteração não relacionada ao tumor da homeostase cálcio-fósforo que é considerada clinicamente significativa na opinião do Investigador; Mineralização/calcificação ectópica, incluindo, entre outros, tecidos moles, rins, intestino ou miocárdio e pulmão, considerados clinicamente significativos na opinião do investigador; e Distúrbio da retina ou da córnea confirmado por exame da retina/córnea e considerado clinicamente significativo na opinião do Investigador e de um oftalmologista treinado que realiza o teste.
• Não ter se recuperado de um grande procedimento cirúrgico ou lesão traumática significativa (ou seja, ainda necessitando de cuidados cirúrgicos ou médicos adicionais para esses problemas): grandes procedimentos cirúrgicos ≤ 28 dias após o início do tratamento ou pequenos procedimentos cirúrgicos ≤ 7 dias. Nenhum período de espera é necessário após a colocação de port-a-cath ou outro acesso venoso central.
• Toxicidade de Grau 2 clinicamente significativa não resolvida da terapia anterior.
• O paciente tem uma incapacidade de engolir medicamentos orais. Nota: O paciente pode não ter um tubo de gastrostomia endoscópica percutânea (PEG) ou receber nutrição parenteral total (TPN).
• Sangramento clinicamente ativo ou úlcera gástrica ou duodenal ativa.
• Intervalo QT corrigido de Fridericia (QTcF =QT/∛(60/HR) ) > 470 ms no ECG realizado durante a Triagem. Pacientes com marca-passo atrioventricular ou outra condição (por exemplo, bloqueio de ramo direito) que torna a medição do QT inválida são uma exceção e o critério não se aplica.
• Histórico de reações alérgicas aos medicamentos do estudo ou a qualquer componente dos produtos.
• Atualmente recebendo um medicamento experimental em um ensaio clínico ou participando de qualquer outro tipo de pesquisa médica considerada não compatível científica ou medicamente com este estudo. Se um paciente estiver atualmente inscrito em um ensaio clínico envolvendo o uso não aprovado de um dispositivo, será necessário um acordo com o investigador e o patrocinador para estabelecer a elegibilidade.
• Qualquer tratamento especificamente para controle de tumor sistêmico administrado dentro de 3 semanas antes do início dos medicamentos do estudo, dentro de 2 semanas se agentes citotóxicos foram administrados semanalmente, dentro de 6 semanas para nitrosoureas ou mitomicina C, dentro de 5 meias-vidas para agentes alvo com meias-vidas e efeitos farmacodinâmicos com duração < 5 dias, ou falha na recuperação de efeitos tóxicos de qualquer terapia antes do início dos medicamentos do estudo. Um medicamento que não recebeu aprovação regulatória para qualquer indicação dentro de 14 ou 21 dias de tratamento para um agente não mielossupressor ou mielossupressor, respectivamente.
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, mas não estão limitadas a: vacina Bacille Calmette-Guérin, sarampo, caxumba, raiva, rubéola, vacina contra febre tifoide, varicela/zóster e febre amarela. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Recebeu fortes inibidores e indutores e substratos sensíveis do CYP3A4 em 2 semanas (ver apêndice A).
• Tumores primários sintomáticos ou metástases no cérebro e/ou sistema nervoso central que não são controlados com antiepilépticos e requerem esteroides em dose de prednisona > 10 mg/dia ou equivalente.
• Evidência de carcinomatose leptomeníngea ou linfangítica.
• Uma história de outra malignidade primária que atualmente é clinicamente significativa, exigindo intervenção ativa, exceto para terapia hormonal.
• Terapia imunossupressora concomitante ou esteroide (> 10 mg/dia de prednisona ou equivalente).
• Doença autoimune previamente documentada ou suspeita que requer terapia imunossupressora ativa (rash cutâneo adequadamente tratado ou terapia de reposição para endocrinopatias não está excluída) e história ou pneumonite atual.
• Lactação ou gravidez.
• Vírus da imunodeficiência humana conhecido que requer tratamento HAART devido a interações medicamentosas desconhecidas ou infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite B ou C.