Uno studio di fase II su Futibatinib e Pembrolizumab nel carcinoma endometriale stabile dei microsatelliti metastatico

Criterio di inclusione:

Per essere ammessi a questo studio, i pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di ammissibilità.

• Pazienti con carcinoma endometriale localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente che non è suscettibile di intervento chirurgico curativo o radioterapico, che hanno ricevuto o rifiutato almeno una linea di chemioterapia sistemica.
• Microsatellite stabile noto (MSS) come pre-identificato in un laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments)
• Almeno una malattia misurabile come definita dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1.
• Età ≥18 anni.
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo prima della somministrazione della prima dose di futibatinib entro 7 giorni prima dell'inizio della terapia (C1D1) e devono accettare di utilizzare un controllo delle nascite efficace iniziato immediatamente dopo siero negativo test di gravidanza durante il periodo di screening, durante lo studio e per almeno 180 giorni dopo l'ultima dose (o più a lungo in base alle esigenze locali). Le pazienti di sesso femminile non sono considerate potenzialmente fertili se sono in post-menopausa (nessuna mestruazione per 12 mesi senza una causa medica alternativa) o permanentemente sterili (isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale).

Adeguate funzioni degli organi come definito di seguito:

Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000 /μL. Emoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL. Piastrine ≥ 75.000 /μL. Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (limite superiore della norma); o bilirubina totale < 3 x ULN con bilirubina diretta ≤ ULN in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata.

ALT ≤ 3 x ULN o ≤ 5 x ULN se le metastasi epatiche persistono. Fosfato sierico ≤ 1,5 x ULN. Calcio sierico ≤ ULN. Albumina sierica ≥ 3 g/dL. Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina calcolata (CrCl) ≥ 40 mL/min con il metodo Cockcroft-Gault* o raccolta delle urine delle 24 ore.

*CrCl = (140-età) x (peso [kg]) x 0,85 / (72 x creatinina sierica mg/dL)

• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1.
• Nessun precedente trattamento con terapia anti-PD-(L)1 e/o un inibitore FGFR.
• Capacità di leggere e comprendere appieno i requisiti dello studio, disponibilità a rispettare tutte le visite e le valutazioni dello studio e disponibilità e capacità di firmare un documento di consenso informato scritto approvato dal comitato di revisione istituzionale (IRB).
• Eventuali radiazioni precedenti devono essere state completate almeno 14 giorni prima dell'inizio dei farmaci in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto avverso acuto prima dell'inizio del trattamento in studio (radioterapia a campo esteso entro 4 settimane o radioterapia a campo limitato entro 2 settimane).
• Capacità di assumere farmaci per via orale senza anamnesi di malassorbimento o altra malattia gastrointestinale cronica o altre condizioni che potrebbero ostacolare la compliance e/o l'assorbimento degli agenti dello studio (il tubo di alimentazione non è consentito).
• Fornitura di un blocco di tessuto d'archivio o di 10 vetrini fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) ottenuti entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio; o accettare di sottoporsi a biopsie se i tessuti d'archivio non sono disponibili.

Criteri di esclusione:

• I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri non saranno eleggibili per lo studio:
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa ma non limitata a infezione in corso o attiva che richiede antibiotici per via endovenosa, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (Classe III o IV della New York Heart Association), anamnesi di infarto del miocardio, angina instabile, ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio , anamnesi o evidenza attuale di aritmia ventricolare incontrollata. Sindrome del QT lungo congenita, o qualsiasi storia nota di torsione di punta, o storia familiare di morte improvvisa inspiegabile. Malattie diarroiche croniche considerate clinicamente significative secondo l'opinione dello sperimentatore. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di futibatinib e pembrolizumab, o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inadatto per ingresso in questo studio.
• Anamnesi e/o evidenza attuale di uno qualsiasi dei seguenti disturbi: Alterazione non tumorale dell'omeostasi del calcio-fosforo considerata clinicamente significativa secondo l'opinione dello sperimentatore; Mineralizzazione/calcificazione ectopica, inclusi ma non limitati a tessuti molli, reni, intestino o miocardia e polmone, considerati clinicamente significativi secondo l'opinione dello sperimentatore; e Disturbo retinico o corneale confermato dall'esame retinico/corneale e considerato clinicamente significativo secondo l'opinione dello sperimentatore e di un oftalmologo esperto che esegue il test.
• Non essersi ripresi da una procedura chirurgica maggiore o da una lesione traumatica significativa (vale a dire, che necessitano ancora di cure chirurgiche o mediche aggiuntive per questi problemi): procedure chirurgiche maggiori ≤ 28 giorni dall'inizio del trattamento o procedure chirurgiche minori ≤ 7 giorni. Nessun periodo di attesa richiesto dopo il port-a-cath o altro posizionamento di accesso venoso centrale.
• Tossicità di Grado 2 clinicamente significativa irrisolta dalla precedente terapia.
• Il paziente ha l'incapacità di deglutire i farmaci per via orale. Nota: il paziente potrebbe non avere un tubo per gastrostomia endoscopica percutanea (PEG) o ricevere nutrizione parenterale totale (TPN).
• Sanguinamento clinicamente attivo o ulcera gastrica o duodenale attiva.
• Intervallo QT corretto di Fridericia (QTcF =QT/∛(60/HR) ) > 470 ms sull'ECG condotto durante lo Screening. I pazienti con pacemaker atrioventricolare o altra condizione (ad esempio, blocco di branca destra) che rende la misurazione del QT non valida sono un'eccezione e il criterio non si applica.
• Storia di reazioni allergiche ai farmaci in studio o a qualsiasi componente dei prodotti.
• Attualmente riceve un farmaco sperimentale in una sperimentazione clinica o partecipa a qualsiasi altro tipo di ricerca medica giudicato non compatibile dal punto di vista scientifico o medico con questo studio. Se un paziente è attualmente arruolato in una sperimentazione clinica che prevede l'uso non approvato di un dispositivo, è necessario l'accordo con lo sperimentatore e lo sponsor per stabilire l'idoneità.
• Qualsiasi trattamento specifico per il controllo sistemico del tumore somministrato entro 3 settimane prima dell'inizio dei farmaci in studio, entro 2 settimane se gli agenti citotossici sono stati somministrati settimanalmente, entro 6 settimane per nitrosouree o mitomicina C, entro 5 emivite per agenti mirati con emivite ed effetti farmacodinamici di durata <5 giorni, o mancato recupero dagli effetti tossici di qualsiasi terapia prima dell'inizio dei farmaci in studio. Un farmaco che non ha ricevuto l'approvazione normativa per alcuna indicazione entro 14 o 21 giorni dal trattamento rispettivamente per un agente non mielosoppressivo o mielosoppressivo.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: vaccino Bacille Calmette-Guérin, morbillo, parotite, rabbia, rosolia, vaccino contro il tifo, varicella/zoster e febbre gialla. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Ricevuto forti inibitori e induttori e substrati sensibili di CYP3A4 entro 2 settimane (vedi appendice A).
• Tumori primari sintomatici o metastasi nel cervello e/o nel sistema nervoso centrale non controllati con antiepilettici e che richiedono steroidi a una dose di prednisone > 10 mg/die o equivalente.
• Evidenza di carcinomatosi leptomeningea o linfangitica.
• Una storia di un altro tumore maligno primario attualmente clinicamente significativo, che richiede un intervento attivo ad eccezione della terapia ormonale.
• Terapia immunosoppressiva concomitante o steroide (> 10 mg/die di prednisone o equivalente).
• Malattia autoimmune precedentemente documentata o sospetta che richieda una terapia immunosoppressiva attiva (non è esclusa eruzione cutanea adeguatamente trattata o terapia sostitutiva per endocrinopatie) e storia di o polmonite in corso.
• Allattamento o gravidanza.
• Virus dell'immunodeficienza umana noto che richiede un trattamento HAART a causa di interazioni farmaco-farmaco sconosciute o infezione attiva nota da virus dell'epatite B o C.