Badanie fazy II futibatynibu i pembrolizumabu w stabilnym raku endometrium z przerzutami mikrosatelitarnymi

Kryteria przyjęcia:

Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria kwalifikacyjne.

• Pacjenci z potwierdzonym histologicznie miejscowo zaawansowanym rakiem endometrium lub rakiem endometrium z przerzutami, który nie jest podatny na wyleczalną interwencję chirurgiczną lub opartą na radioterapii, którzy otrzymali lub odmówili poddania się co najmniej jednej linii systemowej chemioterapii.
• Znana stabilność mikrosatelitarna (MSS) zgodnie z wcześniejszą identyfikacją w certyfikowanym laboratorium Clinical Laboratory Improvement Poprawki (CLIA)
• Co najmniej jedna mierzalna choroba zdefiniowana w kryteriach oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1.
• Wiek ≥18 lat.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy przed podaniem pierwszej dawki futybatynibu w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia (C1D1) i muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji rozpoczętej natychmiast po uzyskaniu ujemnego wyniku w surowicy test ciążowy w okresie przesiewowym, w trakcie badania i przez co najmniej 180 dni po ostatniej dawce (lub dłużej w zależności od lokalnych wymagań). Pacjentki nie są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli są po menopauzie (brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej) lub trwale bezpłodne (histerektomia, obustronne wycięcie jajowodu lub obustronne wycięcie jajników).

Odpowiednie funkcje narządów, jak zdefiniowano poniżej:

Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1000 /μl. Hemoglobina (Hb) ≥ 9 g/dl. Płytki krwi ≥ 75 000 /μl. bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (górna granica normy); lub bilirubina całkowita < 3 x GGN z bilirubiną bezpośrednią ≤ GGN u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta.

AlAT ≤ 3 x GGN lub ≤ 5 x GGN, jeśli utrzymują się przerzuty do wątroby. Fosforan w surowicy ≤ 1,5 x GGN. Stężenie wapnia w surowicy ≤ GGN. Albumina surowicy ≥ 3 g/dl. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub obliczony klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min metodą Cockcrofta-Gaulta* lub 24-godzinna zbiórka moczu.

*CrCl = (140-wiek) x (waga [kg]) x 0,85 / (72 x kreatynina w surowicy mg/dl)

• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
• Brak wcześniejszego leczenia terapią anty-PD-(L)1 i/lub inhibitorem FGFR.
• Umiejętność przeczytania i pełnego zrozumienia wymagań badania, gotowość do przestrzegania wszystkich wizyt próbnych i ocen oraz gotowość i umiejętność podpisania zatwierdzonego przez instytucjonalną komisję rewizyjną (IRB) pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Wszelkie wcześniejsze naświetlania muszą być zakończone co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem podawania badanych leków, a pacjenci muszą wyleczyć się z wszelkich ostrych działań niepożądanych przed rozpoczęciem badanego leczenia (radioterapia w rozszerzonym polu w ciągu 4 tygodni lub radioterapia w ograniczonym polu w ciągu 2 tygodnie).
• Zdolność do przyjmowania leków doustnych bez historii złego wchłaniania lub innych przewlekłych chorób żołądkowo-jelitowych lub innych stanów, które mogą utrudniać stosowanie się do zaleceń i/lub wchłanianie badanych środków (zgłębnik nie jest dozwolony).
• Dostarczenie archiwalnego bloku tkanek lub 10 preparatów utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie (FFPE) uzyskanych w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania; lub wyrażenie zgody na wykonanie biopsji, jeśli archiwalne tkanki nie są dostępne.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, nie zostaną zakwalifikowani do badania:
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja wymagająca dożylnego podawania antybiotyków, objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według New York Heart Association), zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, niestabilna dusznica bolesna, udar lub przemijający atak niedokrwienny w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania , historia lub aktualne dowody niekontrolowanej arytmii komorowej. Wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT lub dowolna znana historia torsade de pointes lub rodzinna historia niewyjaśnionej nagłej śmierci. Przewlekłe biegunki choroby uznane przez Badacza za istotne klinicznie. Inny ciężki ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem futibatynibu i pembrolizumabu lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i w ocenie badacza czynią pacjenta nieodpowiednim do wejście na to badanie.
• Historia i/lub obecne dowody na którekolwiek z następujących zaburzeń: Niezwiązana z nowotworem zmiana homeostazy wapnia i fosforu, która jest uważana za istotną klinicznie w opinii badacza; Ektopowa mineralizacja/zwapnienie, w tym między innymi tkanki miękkie, nerki, jelita lub mięsień sercowy i płuca, uznane w opinii badacza za istotne klinicznie; oraz Zaburzenia siatkówki lub rogówki potwierdzone badaniem siatkówki/rogówki i uznane za istotne klinicznie w opinii badacza i przeszkolonego okulisty przeprowadzającego badanie.
• Brak powrotu do zdrowia po dużym zabiegu chirurgicznym lub poważnym urazie (tj. nadal wymagający dodatkowej opieki chirurgicznej lub medycznej w przypadku tych problemów): duże zabiegi chirurgiczne ≤ 28 dni przed rozpoczęciem leczenia lub drobne zabiegi chirurgiczne ≤ 7 dni. Nie jest wymagany okres oczekiwania po umieszczeniu cewnika lub innego centralnego dostępu żylnego.
• Nierozwiązana klinicznie istotna toksyczność stopnia 2 z wcześniejszej terapii.
• Pacjent ma niezdolność do połykania leków doustnych. Uwaga: Pacjent może nie mieć rurki do przezskórnej endoskopowej gastrostomii (PEG) ani otrzymywać całkowitego żywienia pozajelitowego (TPN).
• Klinicznie czynne krwawienie lub czynny wrzód żołądka lub dwunastnicy.
• Skorygowany odstęp QT Fridericia (QTcF =QT/∛(60/HR)) > 470 ms w EKG przeprowadzonym podczas badania przesiewowego. Pacjenci z rozrusznikiem przedsionkowo-komorowym lub innym schorzeniem (na przykład blokiem prawej odnogi pęczka Hisa), który powoduje nieważność pomiaru QT, stanowią wyjątek i kryterium nie ma zastosowania.
• Historia reakcji alergicznych na badane leki lub jakikolwiek składnik produktów.
• Otrzymują obecnie eksperymentalny lek w badaniu klinicznym lub uczestniczą w jakimkolwiek innym badaniu medycznym, które zostało uznane za niezgodne pod względem naukowym lub medycznym z tym badaniem. Jeśli pacjent jest obecnie włączony do badania klinicznego obejmującego niezatwierdzone użycie urządzenia, wymagana jest zgoda z badaczem i sponsorem w celu ustalenia uprawnień.
• Jakiekolwiek leczenie ukierunkowane na ogólnoustrojową kontrolę guza, zastosowane w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem podawania badanych leków, w ciągu 2 tygodni, jeśli środki cytotoksyczne były podawane co tydzień, w ciągu 6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C, w ciągu 5 okresów półtrwania w przypadku leków celowanych z okresami półtrwania i efekty farmakodynamiczne trwające < 5 dni lub nieustąpienie skutków toksycznych jakiejkolwiek terapii przed rozpoczęciem stosowania badanych leków. Lek, który nie został zatwierdzony przez organy regulacyjne w jakimkolwiek wskazaniu w ciągu 14 lub 21 dni leczenia odpowiednio środkiem niesupresyjnym lub mielosupresyjnym.
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: szczepionkę Bacille Calmette-Guérin, odrę, świnkę, wściekliznę, różyczkę, dur brzuszny, ospę wietrzną/półpasiec i żółtą febrę. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie są żywymi atenuowanymi szczepionkami i są niedozwolone.
• Otrzymał silne inhibitory i induktory oraz wrażliwe substraty CYP3A4 w ciągu 2 tygodni (patrz załącznik A).
• Objawowe guzy pierwotne lub przerzuty do mózgu i (lub) ośrodkowego układu nerwowego, które nie są kontrolowane lekami przeciwpadaczkowymi i wymagają stosowania steroidów w dawce prednizonu > 10 mg/dobę lub równoważnej.
• Dowody na raka opon mózgowych lub naczyń limfatycznych.
• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego, który jest obecnie istotny klinicznie, wymagający aktywnej interwencji z wyjątkiem terapii hormonalnej.
• Równoczesna terapia immunosupresyjna lub steryd (> 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednik).
• Wcześniej udokumentowana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna wymagająca aktywnego leczenia immunosupresyjnego (nie wyklucza się odpowiednio leczonej wysypki skórnej lub terapii zastępczej w przypadku endokrynopatii) oraz zapalenie płuc w wywiadzie lub obecnie.
• Laktacja lub ciąża.
• Znany ludzki wirus upośledzenia odporności wymagający leczenia HAART z powodu nieznanych interakcji lekowych lub znanego czynnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.