Studie fáze II futibatinibu a pembrolizumabu u metastatického mikrosatelitního stabilního karcinomu endometria

Kritéria pro zařazení:

Aby byli pacienti způsobilí pro tuto studii, musí splňovat všechna následující kritéria způsobilosti.

• Pacientky s histologicky potvrzeným lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem endometria, který není vhodný pro kurativní chirurgický nebo radiační zákrok, které podstoupily nebo odmítly alespoň jednoliniovou systémovou chemoterapii.
• Známá mikrosatelitní stabilní (MSS), jak byla předem identifikována v laboratoři certifikované Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA)
• Alespoň jedno měřitelné onemocnění, jak je definováno v kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1.
• Věk ≥18 let.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru před podáním první dávky futibatinibu do 7 dnů před zahájením léčby (C1D1) a musí souhlasit s použitím účinné antikoncepce zahájené ihned po negativním séru těhotenský test během období screeningu, během studie a po dobu alespoň 180 dnů po poslední dávce (nebo déle podle místních požadavků). Pacientky se nepovažují za pacientky ve fertilním věku, pokud jsou postmenopauzální (bez menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny) nebo trvale sterilní (hysterektomie, bilaterální salpingektomie nebo bilaterální ooforektomie).

Přiměřené funkce orgánů, jak je definováno níže:

Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000 /μL. Hemoglobin (Hb) ≥ 9 g/dl. Krevní destičky ≥ 75 000 /μL. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (horní hranice normy); nebo celkový bilirubin < 3 x ULN s přímým bilirubinem ≤ ULN u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem.

ALT ≤ 3 x ULN nebo ≤ 5 x ULN, pokud jaterní metastázy přetrvávají. Sérový fosfát ≤ 1,5 x ULN. Sérový vápník ≤ ULN. Sérový albumin ≥ 3 g/dl. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min metodou Cockcroft-Gault* nebo 24hodinovým sběrem moči.

*CrCl = (140 let) x (hmotnost [kg]) x 0,85 / (72 x sérový kreatinin mg/dl)

• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
• Žádná předchozí léčba anti-PD-(L)1 terapií a/nebo inhibitorem FGFR.
• Schopnost číst a plně porozumět požadavkům studie, ochota splnit všechny návštěvy a hodnocení ve studii a ochota a schopnost podepsat písemný informovaný souhlas schválený institucionální revizní radou (IRB).
• Jakékoli předchozí ozařování musí být dokončeno alespoň 14 dní před zahájením podávání studovaných léků a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli akutních nežádoucích účinků před zahájením studijní léčby (radioterapie pro rozšířené pole do 4 týdnů nebo radioterapie s omezeným polem do 2 týdny).
• Schopnost užívat perorální léky bez anamnézy malabsorpce nebo jiného chronického gastrointestinálního onemocnění nebo jiných stavů, které mohou bránit komplianci a/nebo absorpci studijních látek (vyživovací sonda není povolena).
• Poskytnutí archivního tkáňového bloku nebo 10 sklíček zalitých v parafínu fixovaných ve formalínu (FFPE) získaných během 6 měsíců před vstupem do studie; nebo souhlas s provedením biopsií, pokud nejsou dostupné archivní tkáně.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří splňují některé z následujících kritérií, nebudou způsobilí pro studii:
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci vyžadující intravenózní antibiotika, symptomatické městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV New York Heart Association), anamnézu infarktu myokardu, nestabilní anginu pectoris, mrtvici nebo tranzitorní ischemickou ataku během 6 měsíců před zařazením do studie anamnéza nebo současný důkaz nekontrolované ventrikulární arytmie. Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo jakákoli známá anamnéza torsade de pointes nebo rodinná anamnéza nevysvětlitelné náhlé smrti. Chronická průjmová onemocnění považovaná za klinicky významná podle názoru zkoušejícího. Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním futibatinibu a pembrolizumabu nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do tohoto studia.
• Anamnéza a/nebo současné známky jakékoli z následujících poruch: Nenádorová změna homeostázy vápníku a fosforu, která je podle názoru zkoušejícího považována za klinicky významnou; Ektopická mineralizace/kalcifikace, včetně, ale bez omezení, měkkých tkání, ledvin, střeva nebo myokardu a plic, které jsou podle názoru zkoušejícího považovány za klinicky významné; a Porucha sítnice nebo rohovky potvrzená vyšetřením sítnice/rohovky a považovaná za klinicky významnou podle názoru zkoušejícího a vyškoleného oftalmologa, který test provádí.
• Bez zotavení po velkém chirurgickém zákroku nebo významném traumatickém poranění (tj. stále potřebující další chirurgickou nebo lékařskou péči pro tyto problémy): velké chirurgické zákroky ≤ 28 dnů od zahájení léčby nebo menší chirurgické zákroky ≤ 7 dnů. Po umístění portu-a-cath nebo jiného centrálního žilního vstupu není vyžadována žádná čekací doba.
• Nevyřešená klinicky významná toxicita 2. stupně z předchozí léčby.
• Pacient má neschopnost polykat perorální léky. Poznámka: Pacient nemusí mít perkutánní endoskopickou gastrostomickou sondu (PEG) nebo nemusí dostávat celkovou parenterální výživu (TPN).
• Klinicky aktivní krvácení nebo aktivní žaludeční nebo duodenální vřed.
• Fridericiin korigovaný QT interval (QTcF =QT/∛(60/HR) ) > 470 ms na EKG provedeném během screeningu. Pacienti s atrioventrikulárním kardiostimulátorem nebo jiným onemocněním (například blokádou pravého raménka), které činí měření QT neplatným, jsou výjimkou a toto kritérium neplatí.
• Anamnéza alergických reakcí na studované léky nebo jakoukoli složku produktů.
• V současné době dostáváte zkoušený lék v klinickém hodnocení nebo se účastníte jakéhokoli jiného typu lékařského výzkumu, který není vědecky nebo lékařsky kompatibilní s touto studií. Pokud je pacient v současné době zařazen do klinického hodnocení zahrnujícího neschválené použití prostředku, je ke stanovení způsobilosti nutná dohoda se zkoušejícím a zadavatelem.
• Jakákoli léčba specificky pro systémovou kontrolu nádoru podaná do 3 týdnů před zahájením podávání studovaných léků, do 2 týdnů, pokud byly cytotoxické látky podávány týdně, do 6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C, do 5 poločasů u cílených látek s poločasy rozpadu a farmakodynamické účinky trvající < 5 dnů nebo selhání zotavení z toxických účinků jakékoli terapie před zahájením podávání studovaných léčiv. Lék, který nezískal regulační schválení pro žádnou indikaci do 14 nebo 21 dnů od léčby nemyelosupresivním nebo myelosupresivním prostředkem.
• Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na, následující: Bacille Calmette-Guérin vakcína, spalničky, příušnice, vzteklina, zarděnky, vakcína proti tyfu, plané neštovice/zoster a žlutá zimnice. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce jsou však živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny.
• Během 2 týdnů obdržel silné inhibitory a induktory a citlivé substráty CYP3A4 (viz příloha A).
• Symptomatické primární nádory nebo metastázy v mozku a/nebo centrálním nervovém systému, které nejsou kontrolovány antiepileptiky a vyžadují steroidy v dávce prednisonu > 10 mg/den nebo ekvivalentu.
• Důkazy o leptomeningeální nebo lymfangitické karcinomatóze.
• Anamnéza jiné primární malignity, která je v současné době klinicky významná a vyžaduje aktivní intervenci s výjimkou hormonální terapie.
• Současná imunosupresivní léčba nebo steroidy (> 10 mg/den prednison nebo ekvivalent).
• Dříve dokumentované nebo suspektní autoimunitní onemocnění vyžadující aktivní imunosupresivní léčbu (nevylučuje se adekvátně léčená kožní vyrážka nebo substituční terapie endokrinopatií) a anamnéza nebo současná pneumonitida.
• Kojení nebo těhotenství.
• Známý virus lidské imunodeficience vyžadující léčbu HAART kvůli neznámým lékovým interakcím nebo známé aktivní infekci virem hepatitidy B nebo C.