Vaiheen I/II AloCelyvir-tutkimus potilailla, joilla on metastaattinen uveaalinen melanooma (PULSE-UM)

0. Tausta:

Uveaalinen melanooma (UM) on orpokasvain, mutta se on yleisin primaarinen silmänsisäinen pahanlaatuinen kasvain aikuisilla. Maailmanlaajuinen kokonaiseloonjäämisaste (OS) 5 vuoden iässä on alle 50 %. Tämä kohonnut kuolleisuus johtuu metastaasien suuresta ilmaantumisesta ja aktiivisen hoidon puutteesta. Metastaattinen käyttäytyminen eroaa ihomelanoomasta (CM), koska se leviää puhtaasti hematogeenisesti ja metastasoituu maksaan. 3. Maksametastaasien kehittyessä elinajanodote lyhenee 8-9 kuukauteen. Kemoterapiahoito ei onnistu metastaattisessa UM:ssa (mUM) ja johtaa alle 5 %:n kokonaisvasteeseen (ORR). Ei ole todisteita siitä, että kemoterapia pidentää eloonjäämistä, eikä UM-potilaiden viiden vuoden eloonjäämisaste ole parantunut 25 vuoteen. Uudet kohdennetut hoidot eivät ole parantaneet tuloksia.

PULSE-UM-tutkimuksessa on tarkoitus hoitaa mUM-potilaita kehittyneellä terapialla, jolla pyritään aktivoimaan immuunijärjestelmää ja tutkimaan mUM-immuuniympäristöä eri tavoilla uusien immunoterapian kohteiden tunnistamiseksi.

1. Yleiskatsaus opintojen suunnitteluun.

   Tämä on yksihaarainen, yhden keskuksen, vaiheen I/II AloCelyvir-tutkimus koehenkilöillä, joilla on metastaattinen uveaalinen melanooma ja maksasairaus. Tämä tutkimus on jaettu kolmeen vaiheeseen: seulonta, hoito ja seuranta. Kun tietoinen suostumus on saatu, koehenkilöt siirtyvät seulontavaiheeseen arvioidakseen kelpoisuuskriteerit ja suorittaakseen pakollisen kasvainbiopsian. Kriteerien täyttyessä kelvolliset koehenkilöt siirretään hoitovaiheeseen. Potilaat saavat viikoittaisen AloCelyvir-infuusion. Uusi kasvainbiopsia on pakollinen ja se suoritetaan noin päivä +28 +/- 3 päivää (viikko 4). Hoitoa annetaan 8 peräkkäisen viikon ajan, mutta se voidaan keskeyttää taudin etenemisen, sietämättömän toksisuuden tai potilaan vetäytymisen vuoksi. Koehenkilöt, jotka ovat lopettaneet 8 viikon jakson tai lopettaneet hoidon ei-hyväksyttävän toksisuuden tai tutkijan harkinnan vuoksi, siirtyvät seurantavaiheeseen (ensin PFS:n etenemiseen asti ja viime aikoina pitkäkestoinen seuranta kuolemaan asti).

   Koehenkilöille, jotka ovat lopettaneet 8 viikon jakson tai lopettaneet hoidon ei-hyväksyttävän toksisuuden tai tutkijan harkinnan vuoksi, tehdään tuumorin radiologiset arvioinnit 8 viikon välein ensimmäisten 12 kuukauden aikana (48 viikkoa) ja sen jälkeen 12 viikon välein taudin eteneminen (etenemisen seuranta). Myös potilaat, jotka ovat saaneet vähintään yhden AloCelyvir-annoksen, aloittavat myös turvallisuusarvioinnit. Turvallisuusarvioinnit suoritetaan 8 viikon välein ensimmäisten 12 kuukauden (48 viikon) aikana.

   Koehenkilöt, jotka eivät enää saa AloCelyviriä etenemisen vuoksi, siirtyvät pitkäaikaiseen käyttöjärjestelmän seurantaan kuolemaansa asti tai tutkimuksen loppuun asti (mitä tahansa tapahtuu ennen).

   Potilaat, jotka ovat vaihtaneet vaihtoehtoiseen hoitoon ilman sairauden etenemistä, saavat muodollisen seurannan kuvatesteillä, kunnes eteneminen on edistynyt, ja etenemisen jälkeen pitkäaikaista seurantaa kuolemanpäivän kirjaamiseksi.

2. Seulontavaihe.

   Seulonta suoritetaan päivän -28 ja päivän 0 välillä eli ennen ensimmäistä hoidon antamista. Seulontajakson tarkoituksena on vahvistaa protokollan kelpoisuus sisällyttämis-/poissulkemiskriteerien mukaisesti.

   Tietoinen suostumus tutkimustoimenpiteisiin ja kasvainbiopsianäytteeseen tulee saada ennen 28 päivän seulontaikkunaa sen jälkeen, kun tutkimus on selitetty täysin kullekin tutkittavalle, jotta kasvainbiopsianäytteen otto ja analysointi voidaan tehdä ennen ilmoittautumista.

   Jos laboratorio- tai kuvantamistoimenpiteet tehtiin muista syistä ennen suostumuksen allekirjoittamista, niitä voidaan käyttää seulontatarkoituksiin potilaan suostumuksella. Kaikkien seulontalaboratorio- ja kuvantamistulosten on kuitenkin oltava saatu 28 päivän kuluessa ilmoittautumisesta.

   Pakollinen tuore kasvainkudos maksabiopsioista ennen hoidon aloittamista, jotta voidaan verrata stroomasolupopulaatioita AloCelyvir-yhdistelmähoidon jälkeen, tulee kerätä seulontakäynnin aikana (kun potilas on allekirjoittanut tietoisen suostumuksen) ja sitä on hoidettava laboratoriooppaassa kuvatulla tavalla. Perustason kasvainbiopsioiden kerääminen ja noin päivä +28 (viikko 4) on pakollinen, ellei toimenpide aiheuta riskiä potilaalle. Kasvainbiopsioiden kerääminen etenemisen aikana on valinnaista, mutta sitä suositellaan voimakkaasti.

   Seulontaarviointien tulokset on hankittava ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta (sykli 1/päivä 1). Arvioinnit voidaan tehdä päivänä -1 tai syklinä 1/päivänä 1 ennen annostelua. Kliiniset laboratoriotutkimukset, mukaan lukien raskaustesti (tarvittaessa), voidaan tehdä 72 tunnin sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Koehenkilöt, jotka suorittavat lähtötilanteen käynnin ja täyttävät edelleen sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit, aloittavat tämän tutkimuksen hoitovaiheen.

3. Hoitovaihe.

   Hoitovaihe alkaa ensimmäisen potilaan rekisteröinnin yhteydessä ja koostuu kahdesta 4 viikon (28 päivän) syklistä. Hoitovaihe päättyy, kun viimeinen potilas on saanut hoitolaitoksen valmiiksi.

   Rekisteröityään ja saatuaan ilmoittautumislomakkeen vahvistuksen eCRF:ltä, koehenkilöt saavat viikoittain IV-infuusion AloCelyvir 0,5x106 solua/kg.

   Hoitoa jatketaan 8 viikkoa tai kunnes vahvistetaan taudin eteneminen, ei-hyväksyttävä toksisuus, suostumuksen peruuttaminen tai muu keskeytyskriteeri täyttyy. Kaikista asteen 3 tai 4 toksisuudesta CTCAE-kriteerien mukaan keskustellaan turvallisuuskomiteassa, jonka muodostavat päätutkija, UICEC:n lääketurvatyöryhmän johtaja ja IDIBELLin kliinisen tutkimusyksikön johtaja. Tämä komitea katsoo, että myrkyllisyyttä ei voida hyväksyä tai ei.

   Ilmoittautumisen ja hoidon aloittamisen välinen aika on pyrittävä kaikin tavoin minimoimaan. (eli 2 päivän sisällä ilmoittautumisesta).

   Ylimääräinen pakollinen tuore kasvainkudos maksabiopsioista päivänä +28 +/- 3 päivää tulee kerätä stroomasolupopulaatioiden vertaamiseksi AloCelyvir-yhdistelmähoidon jälkeen. Näytteen käsittely on kuvattu yksityiskohtaisesti laboratorion käsikirjassa.

   LFT-tulosten, täyden verenkuvan ja kreatiniinin on oltava saatavilla ennen AloCelyvir-infuusion aloittamista, ja hoitavan lääkärin tai tutkijan on tarkastettava ne ennen annostelua/annostelua.

   Tutkijat vierailevat koehenkilöiden luona joka toinen viikko hoitovaiheen aikana myrkyllisyyden tarkkaa seurantaa varten. Potilaiden luona tulee olla tämän jälkeen vähintään kuukausittain ja aina, kun päätutkija katsoo tarpeelliseksi.

   Koehenkilöille tehdään tuumorin radiologiset arvioinnit 8 viikon välein ensimmäisten 48 viikon aikana ja sitten 12 viikon välein taudin etenemiseen saakka. Tätä aikataulua TÄYTYY noudattaa riippumatta annoksen viivästymisestä tai hoidon päättymisestä, joka johtuu muusta syystä kuin taudin etenemisestä.

   Turvallisuusarvioinnit tehdään jokaisella käynnillä, ja niihin sisältyy potilashaastattelu ja lisälähdedokumenttien, kuten tutkimusten, sairaushistorian ja samanaikaisten lääkkeiden tarkistaminen tarvittaessa.

4. Hoitokäynnin loppu.

   Käynti, joka on suunniteltu 4 viikkoa viimeisen suunnitellun AloCelyvir-annoksen jälkeen, katsotaan hoidon lopetuskäynniksi. Tämä käynti tulee ajastaa 28 +/-3 päivää hoidon päättymisen jälkeen mistä tahansa syystä.

5. Progression (PFS) seuranta.

   Potilaat, jotka lopettavat hoidon jostain muusta syystä kuin taudin etenemisestä, RECIST 1.1:n mukaan, seuraavat kasvainarviointeja 8 viikon välein (viikkoon 48 asti) ja 12 viikon välein tai sen jälkeen kliinisesti aiheellisesti, kunnes sairaus etenee.

6. Pitkäaikainen seurantavaihe.

   Kaikkia potilaita (sekä sairauden etenemisen jälkeen tai siinä tapauksessa, että potilaat ovat vaihtaneet vaihtoehtoiseen hoitoon ilman dokumentoitua etenemistä) tulee seurata kuolemaan saakka tai tutkimuksen päättymiseen saakka. Kuolinpäivä ja -syy tulee kirjata johdonmukaisesti potilastietoihin ja eCRF:ään.

7. Tutkimuksen valvonta turvallisuuden arviointia varten.

Tämä protokolla sisältää turvallisuusosan, jota seuraa laajennusosa. Ensimmäiset 3 potilasta sisällytetään turvallisuusosaan. Tämän taudin tavanomaisen hoidon puutteen ja huonon ennusteen vuoksi potilaiden ilmoittautumisen välillä ei sovelleta aikarajoituksia.

Kun kaikki nämä 3 potilasta ovat saaneet vähintään 4 AloCelyvir-annosta, päätutkija yhdessä UICEC:n lääketurvatyöryhmän ja IDIBELLin kliinisen tutkimusyksikön johtajan kanssa keskustelevat raportoidusta toksisuudesta ja arvioivat sen. Jos asteen 3 tai asteen 4 myrkyllisyyttä ei ole esitetty, turvaosa suljetaan ja laajennusosa alkaa. Jos esitettiin asteen 3 toksisuus ja ryhmäarvioinnin jälkeen, 3 muuta potilasta sisällytetään turvallisuusosaan. Samaa myrkyllisyysarviointia sovelletaan tässä uudessa turvallisuusosassa.

Sekä turva- että laajennusosan potilailla on viikoittainen käynti hoitovaiheen aikana, jota seuraa hoidon lopetuskäynti. Siitä eteenpäin kaikki potilaat siirtyvät etenemisen seurantavaiheeseen. Tässä vaiheessa etenemiskäyntien ohella potilailla on myös turvallisuusarviointi. Turvallisuusarvioinnit suoritetaan 8 viikon välein (AloCelyvir-annoksen jälkeen) ensimmäisten 48 viikon aikana.

Tutkittava voi päättää lopettaa AloCelyvirin käytön milloin tahansa turvallisuus-, lääketieteellisistä tai henkilökohtaisista syistä. Potilaita, jotka päättävät keskeyttää tutkimuslääkehoidon ennen 8 viikon hoitojakson päättymistä, seurataan etenemisen seurantajakson aikana, ja heille jatketaan säännöllistä sairauden arviointia, kunnes sairauden eteneminen dokumentoidaan tai vaihtoehtoinen syöpähoito aloitetaan. Myös potilaat, jotka ovat saaneet vähintään yhden AloCelyvir-annoksen, aloittavat myös turvallisuusarvioinnit.

Kaikkia koehenkilöitä seurataan kokonaiseloonjäämisen suhteen ja kaikki syövän etenemisen jälkeiset hoidot kirjataan. Koehenkilöt voivat milloin tahansa peruuttaa suostumuksensa jatkotutkimukseen osallistumiselle. Potilasta, joka on lakannut palaamasta käynneille, seurataan mahdollisuuksien mukaan postitse, puhelimitse tai muilla tavoilla, jotta voidaan kerätä tietoja, kuten paluu epäonnistumisen syy ja hoitomyöntyvyys, haittatapahtumien esiintyminen tai puuttuminen, oireiden ja oireiden kliiniset kulut, ja tiedot tallennetaan eCRF:ään.

Koehenkilöt, jotka vetäytyivät varhain tutkimuksesta tai hoidosta, keskeytetään yhdestä seuraavista ensisijaisista syistä: haittatapahtuma(t), seurannan vuoksi menetetty, kohteen valinta, etenevä sairaus tai hallinnollinen/muu. Ensisijaisen syyn lisäksi tutkittava on voinut ilmoittaa yhden tai useamman näistä syistä toissijaisiksi keskeyttämissyiksi. Tutkimustietoa kerätään asianmukaiselle eCRF:lle. Tutkimuksesta jostain syystä poistettua henkilöä ei saa korvata.

Turvallisuus arvioidaan seuraamalla ja kirjaamalla kaikkia haittavaikutuksia, mukaan lukien kaikki CTCAE-luokat (sekä lisääntyvän että alenevan vakavuuden osalta) ja vakavat haittatapahtumat (SAE). hematologian ja kliinisen kemian säännöllinen seuranta; fyysiset tarkastukset; ja elintoimintojen säännöllinen mittaus ja EKG (EKG) käyntien ja toimenpiteiden aikataulun mukaisesti.

PI suorittaa turvallisuusarvioinnin jokaisella käynnillä, kaikki havainnot kerätään eCRF:ään ja tiedotetaan tarvittaessa nopeasti Sponsorille Turvallisuusarviointi-osiossa kuvatulla tavalla. Koordinoiva tutkija on IDIBELLin pääasiallinen yhteyshenkilö lääketurvatoiminnan valvonnassa, ja UICEC ilmoittaa hänelle jokaisesta vastaanotetusta uudesta SAE:stä, ja hän osallistuu tutkimuksessa ilmenneiden toksisuuksien hallintaan. Lisäksi sekä toimipaikoille että sponsoreille jaetaan kuukausittainen raportti, jossa on kaikki uudet toimipaikkojen raportoimat SAE:t. Vuotuiset turvallisuusraportit (DSUR) laaditaan kokeen kumulatiivisten turvallisuustietojen perusteella ja toimitetaan koordinoivalle tutkijalle, sponsorille ja toimialakumppanille ennen kuin ne lähetetään toimivaltaisille viranomaisille nykyisen kliinisiä tutkimuksia koskevien määräysten mukaisesti.

Lisäksi johtava tutkija yhdessä UICEC:n lääketurvatyöryhmän ja IDIBELLin kliinisen tutkimusyksikön johtajan kanssa tapaavat kuukausittain keskustellakseen kaikista raportoiduista SAE-tapauksista. He tapaavat myös aina, kun asteen 3-4-5 toksisuus on raportoitu arvioidakseen AloCelyvirin aiheuttamaa syy-yhteyttä ja tutkimuksen turvallisuusprofiilia. Kokoontuu myös sen jälkeen, kun tutkimuksen turvallisuusosan kolme ensimmäistä potilasta ovat saaneet neljä ensimmäistä AloCelyvir-infuusiota.

Jos tutkimuksen turvallisuusprofiili ei missään vaiheessa ole hyväksyttävä, sponsori toteuttaa korjaavia toimenpiteitä, muuten tutkimus keskeytetään.