Fase I/II-studie van AloCelyvir bij patiënten met gemetastaseerd oogmelanoom (PULSE-UM)
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
0. Achtergrond:
Uveal-melanoom (UM) is een wees-neoplasma, maar het is de meest voorkomende primaire intraoculaire kwaadaardige tumor bij volwassenen. De globale totale overleving (OS) na 5 jaar is lager dan 50%. Dit verhoogde sterftecijfer wordt veroorzaakt door een hoge incidentie van metastasen en het ontbreken van actieve therapie. Het gemetastaseerde gedrag verschilt van huidmelanoom (CM) gezien de puur hematogene disseminatie en de neiging tot metastasering naar de lever 3. Wanneer zich levermetastasen ontwikkelen, wordt de levensverwachting teruggebracht tot 8-9 maanden. Chemotherapiebehandeling is niet succesvol bij gemetastaseerde UM (mUM) en resulteert in minder dan 5% overall respons (ORR). Er is geen bewijs dat chemotherapie de overleving verlengt en de 5-jaarsoverleving van patiënten met UM is in 25 jaar niet verbeterd. Nieuwe gerichte therapieën hebben de resultaten niet verbeterd.
De PULSE-UM-studie is van plan om mUM-patiënten te behandelen met een geavanceerde therapie die tot doel heeft het immuunsysteem te activeren en om de mUM-immuunomgeving op verschillende manieren te bestuderen om nieuwe immunotherapiedoelen te identificeren.
Overzicht studie opzet.
Dit is een fase I/II-studie met één arm, één centrum met AloCelyvir bij personen met gemetastaseerd oogmelanoom met leverziekte. Dit onderzoek is opgedeeld in 3 fasen: Screening, Behandeling en Follow-up. Nadat geïnformeerde toestemming is verkregen, gaan proefpersonen de screeningsfase in om de geschiktheidscriteria te beoordelen en een verplichte tumorbiopsie uit te voeren. Als ze aan de criteria voldoen, worden in aanmerking komende proefpersonen opgenomen in de behandelingsfase. Patiënten krijgen wekelijks een infuus met AloCelyvir. Nieuwe tumorbiopsie is verplicht en wordt uitgevoerd rond dag +28 +/- 3 dagen (week 4). De behandeling zal gedurende 8 opeenvolgende weken worden toegediend, maar kan worden stopgezet vanwege ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit of terugtrekking van de patiënt. Proefpersonen die de periode van 8 weken hebben beëindigd of de behandeling hebben stopgezet vanwege onaanvaardbare toxiciteit of vanwege het oordeel van de onderzoeker, gaan de follow-upfase in (eerst voor PFS tot progressie en de laatste tijd follow-up op lange termijn tot overlijden).
Proefpersonen die de periode van 8 weken hebben beëindigd of de behandeling hebben stopgezet vanwege onaanvaardbare toxiciteit of vanwege het oordeel van de onderzoeker, zullen gedurende de eerste 12 maanden (48 weken) elke 8 weken radiologische evaluaties van de tumor ondergaan, en vervolgens elke 12 weken totdat de progressie van de ziekte (progressie-follow-up). Ook patiënten die ten minste 1 dosis AloCelyvir hebben gekregen, zullen ook de veiligheidsevaluaties starten. Tijdens de eerste 12 maanden (48 weken) zullen er om de 8 weken veiligheidsevaluaties worden uitgevoerd.
Proefpersonen die vanwege progressie geen AloCelyvir meer krijgen, zullen de langdurige OS-follow-up ingaan tot hun dood of tot het einde van het onderzoek (wat er ook daarvoor gebeurt).
Proefpersonen die zijn overgestapt op een alternatieve behandeling zonder ziekteprogressie, krijgen een formele follow-up met beeldtesten tot progressie, en na progressie een langdurige follow-up om de datum van overlijden vast te leggen.
Screening fase.
De screening vindt plaats tussen dag -28 en dag 0, dat wil zeggen vóór de eerste toediening van de behandeling. Het doel van de screeningperiode is om vast te stellen of u volgens het protocol in aanmerking komt, zoals gespecificeerd in de inclusie-/exclusiecriteria.
Geïnformeerde toestemming van de onderzoeksprocedures en het tumorbiopsiemonster moet worden verkregen voorafgaand aan het 28-daagse screeningvenster nadat het onderzoek volledig aan elke proefpersoon is uitgelegd, om de afname en analyse van tumorbiopsiemonsters mogelijk te maken voorafgaand aan inschrijving.
Als laboratorium- of beeldvormingsprocedures om alternatieve redenen zijn uitgevoerd voorafgaand aan het ondertekenen van toestemming, kunnen deze met toestemming van de patiënt worden gebruikt voor screeningdoeleinden. Alle screeningslaboratorium- en beeldvormingsresultaten moeten echter binnen 28 dagen na inschrijving zijn verkregen.
Verplicht vers tumorweefsel uit leverbiopten vóór aanvang van de therapie, om stromacelpopulaties na combinatiebehandeling met AloCelyvir te vergelijken, moet tijdens het screeningsbezoek worden verzameld (nadat de patiënt toestemming heeft gegeven) en dit moet worden beheerd volgens de instructies in de laboratoriumhandleiding. Het afnemen van baseline tumorbiopten en rond dag +28 (week 4) is verplicht, tenzij de procedure een risico voor de patiënt met zich meebrengt. Het afnemen van tumorbiopten op het moment van progressie is optioneel maar wordt sterk aangemoedigd.
Resultaten van screeningbeoordelingen moeten worden verkregen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (cyclus 1/dag 1). Beoordelingen kunnen worden uitgevoerd op Dag -1 of op Cyclus 1/Dag 1 voorafgaand aan de dosering. Klinische laboratoriumtesten inclusief zwangerschapstest (indien van toepassing) kunnen binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel worden uitgevoerd. Proefpersonen die het basisbezoek voltooien en blijven voldoen aan de opname-/uitsluitingscriteria, beginnen met de behandelingsfase van dit onderzoek.
Behandelfase.
De behandelingsfase begint op het moment dat de eerste patiënt wordt ingeschreven en bestaat uit 2 cycli van 4 weken (28 dagen). De behandelingsfase eindigt wanneer de laatste patiënt klaar is met de behandelingsinstallatie.
Na registratie en na ontvangst van het inschrijvingsbevestigingsformulier van eCRF, zullen proefpersonen een wekelijkse IV-infusie van AloCelyvir 0,5x106 cellen/kg ontvangen.
De behandeling zal gedurende 8 weken worden voortgezet of totdat bevestigde ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit, intrekking van toestemming of een ander stopzettingscriterium is bereikt. Elke graad 3- of graad 4-toxiciteit volgens de CTCAE-criteria zal worden besproken in een veiligheidscommissie die wordt gevormd door de hoofdonderzoeker, het hoofd van het UICEC Pharmacovigilance Team en de Clinical Trial Unit bij IDIBELL. Deze commissie beoordeelt de toxiciteit al dan niet als onaanvaardbaar.
Alles moet in het werk worden gesteld om de tijd tussen inschrijving en start van de behandeling tot een minimum te beperken. (d.w.z. binnen 2 dagen na inschrijving).
Een extra verplicht vers tumorweefsel van leverbiopten op dag +28 +/- 3 dagen moet worden verzameld om stromacelpopulaties te vergelijken na combinatiebehandeling met AloCelyvir. Het beheer van het monster wordt beschreven in de laboratoriumhandleiding.
Resultaten voor LFT's, volledig bloedbeeld en creatinine moeten beschikbaar zijn voordat een infusie van AloCelyvir wordt gestart, en beoordeeld door de behandelend arts of onderzoeker voorafgaand aan dosering/uitgifte.
Proefpersonen zullen tijdens de behandelingsfase om de week door onderzoekers worden bezocht om de toxiciteit nauwlettend te volgen. Patiënten moeten daarna ten minste elke maand worden bezocht en elke keer dat de hoofdonderzoeker dit nodig acht.
Proefpersonen ondergaan gedurende de eerste 48 weken elke 8 weken radiologische evaluaties van de tumor en vervolgens elke 12 weken totdat de ziekte verergert. Dit schema MOET worden gevolgd, ongeacht eventuele vertragingen in de dosering of het einde van de behandeling vanwege een andere reden dan ziekteprogressie.
Veiligheidsbeoordelingen zullen bij elk bezoek worden uitgevoerd en omvatten een interview met de patiënt en het beoordelen van aanvullende brondocumentatie, zoals onderzoeken, medische geschiedenis en gelijktijdige medicatie, indien nodig.
Einde van het behandelbezoek.
Het bezoek dat 4 weken na de laatste geplande dosis van AloCelyvir is gepland, wordt beschouwd als het bezoek aan het einde van de behandeling. Dit bezoek moet om welke reden dan ook worden gepland binnen 28 +/-3 dagen na het einde van de behandeling.
Progressie (PFS) follow-up.
Patiënten die de behandeling beëindigen om een andere reden dan ziekteprogressie, volgens RECIST 1.1, zullen elke 8 weken (tot week 48) en elke 12 weken of klinisch geïndiceerd daarna tumorevaluaties volgen tot ziekteprogressie.
Follow-upfase op lange termijn.
Alle patiënten (zowel na ziekteprogressie als in het geval dat patiënten zijn overgeschakeld op een alternatieve behandeling zonder gedocumenteerde progressie) dienen te worden gevolgd tot overlijden of sluiting van het onderzoek. Datum en reden van overlijden moeten consistent worden gedocumenteerd in het patiëntendossier en in het eCRF.
- Studietoezicht voor veiligheidsevaluatie.
Dit protocol zal een veiligheidsgedeelte bevatten, gevolgd door een uitbreidingsgedeelte. De eerste 3 patiënten worden opgenomen in het veiligheidsgedeelte. Vanwege het ontbreken van een standaardbehandeling en de sombere prognose voor deze ziekte, wordt er geen tijdsbeperking toegepast tussen de inschrijving van de patiënt.
Wanneer al deze 3 patiënten ten minste 4 AloCelyvir-toedieningen hebben gekregen, zal de hoofdonderzoeker samen met het hoofd van het geneesmiddelenbewakingsteam van de UICEC en de Clinical Trial Unit van IDIBELL de gemelde toxiciteit bespreken en beoordelen. Als er geen graad 3 of graad 4 toxiciteit werd gepresenteerd, wordt het veiligheidsgedeelte gesloten en begint het expansiegedeelte. Als een graad 3-toxiciteit werd gepresenteerd en na de teamevaluatie, zullen nog eens 3 patiënten worden opgenomen in het veiligheidsgedeelte. Dezelfde toxiciteitsevaluatie zal worden toegepast in dit nieuwe veiligheidsgedeelte.
Patiënten in zowel het veiligheids- als het uitbreidingsgedeelte zullen tijdens de behandelingsfase wekelijks worden bezocht, gevolgd door het bezoek aan het einde van de behandeling. Vanaf dat moment zullen alle patiënten de voortgangsopvolgingsfase ingaan. In deze fase zullen patiënten, samen met de voortgangsbezoeken, ook de veiligheidsevaluatie ondergaan. Veiligheidsevaluaties zullen gedurende de eerste 48 weken elke 8 weken worden uitgevoerd (na de laatste dosis AloCelyvir).
Een proefpersoon kan ervoor kiezen om op elk moment te stoppen met AloCelyvir om veiligheids-, medische of persoonlijke redenen. Patiënten die ervoor kiezen om te stoppen met het studiegeneesmiddel vóór het einde van de behandelingsperiode van 8 weken, zullen worden gevolgd in de progressie-follow-upperiode en zullen een regelmatig geplande ziektebeoordeling ondergaan tot documentatie van ziekteprogressie of start van een alternatieve behandeling tegen kanker. Ook patiënten die ten minste 1 dosis AloCelyvir hebben gekregen, zullen ook de veiligheidsevaluaties starten.
Alle proefpersonen zullen worden gevolgd voor algehele overleving en alle toegediende kankerbehandelingen na progressie zullen worden geregistreerd. Proefpersonen kunnen op elk moment hun toestemming voor verdere deelname aan het onderzoek intrekken. Een proefpersoon die niet meer terugkomt voor bezoeken, zal zo veel mogelijk per post, telefoon of andere middelen worden gevolgd om informatie te verzamelen, zoals de reden voor het niet terugkomen en de status van therapietrouw, aan- of afwezigheid van bijwerkingen, en klinisch verloop van tekenen en symptomen, en de informatie wordt vastgelegd in het eCRF.
Proefpersonen die zich voortijdig terugtrokken uit het onderzoek of de behandeling zullen worden stopgezet om 1 van deze primaire redenen: bijwerking(en), verloren voor follow-up, keuze van proefpersoon, voortschrijdende ziekte of administratief/anders. Naast de primaire reden kan de proefpersoon 1 of meer van deze redenen hebben aangegeven als secundaire reden om te stoppen. Informatie over de dispositie van het onderzoek zal worden verzameld op de juiste eCRF. Een proefpersoon die om welke reden dan ook uit het onderzoek is verwijderd, mag niet worden vervangen.
De veiligheid wordt beoordeeld door alle AE's te bewaken en te registreren, inclusief alle CTCAE-gradaties (voor zowel toenemende als afnemende ernst) en ernstige ongewenste voorvallen (SAE's); regelmatige monitoring van hematologie en klinische chemie; lichamelijke onderzoeken; en regelmatige meting van vitale functies en elektrocardiogrammen (ECG's) zoals beschreven in het schema van bezoeken en procedures.
Veiligheidsevaluatie zal door PI worden uitgevoerd bij elk bezoek, alle bevindingen zullen worden verzameld in de eCRF en, indien van toepassing, zullen versneld worden geïnformeerd aan de Sponsor volgens wat wordt beschreven in de sectie Veiligheidsbeoordeling. De coördinerend onderzoeker zal het belangrijkste contact zijn in IDIBELL voor toezicht op geneesmiddelenbewaking en zal door de UICEC op de hoogte worden gebracht van elke nieuwe SAE die wordt ontvangen en zal deelnemen aan het beheer van opkomende toxiciteiten in het onderzoek. Bovendien zal een maandelijks rapport met alle nieuwe SAE gerapporteerd door sites worden gedistribueerd, zowel naar sites als naar de sponsor. Jaarlijkse veiligheidsrapporten (DSUR) zullen worden opgesteld met de cumulatieve veiligheidsinformatie van het onderzoek en worden voorgelegd aan de coördinerende onderzoeker, sponsor en branchepartner, alvorens naar de bevoegde autoriteiten te worden gestuurd, zoals vereist door de huidige regelgeving voor klinische onderzoeken.
Daarnaast zal de hoofdonderzoeker samen met het hoofd van het Geneesmiddelenbewakingsteam van de UICEC en de Clinical Trial Unit van IDIBELL maandelijks bijeenkomen om alle gerapporteerde SAE's te bespreken. Ze zullen ook elke keer dat een Graad 3-4-5 toxiciteit wordt gemeld, voldoen om de causaliteit met AloCelyvir te beoordelen en het veiligheidsprofiel van de studie te overzien. Ook zullen ze elkaar ontmoeten nadat de eerste 3 patiënten in het veiligheidsgedeelte van de studie de eerste 4 infusies van AloCelyvir hebben gekregen.
Als het veiligheidsprofiel van het onderzoek op enig moment niet acceptabel is, zal de sponsor corrigerende maatregelen nemen, anders zou het onderzoek worden stopgezet.
Studietype
Inschrijving (Verwacht)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Josep M Piulats, MD, PhD
- Telefoonnummer: +34 93 2607744
- E-mail: jmpiulats@iconcologia.net
Studie Locaties
-
-
Barcelona
-
Hospitalet de Llobregat, Barcelona, Spanje, 08908
- ICO Hospitalet
-
Contact:
- Josep M Piulats, MD, PhD
- Telefoonnummer: +34 93 2607744
- E-mail: jmpiulats@iconcologia.net
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Patiënten moeten een histologisch bevestigd gemetastaseerd oogmelanoom hebben met een meetbare ziekte die niet in aanmerking komt voor curatieve therapie.
- Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als ≥20 mm met conventionele technieken of als ≥10 mm met spiraal CT-scan, PET/CT, MRI of schuifmaten door klinisch onderzoek. Patiënten moeten ten minste 1 biopsieerbare levermetastase hebben.
- Patiënten kunnen eerder zijn behandeld voor gemetastaseerde ziekte, met uitzondering van behandelingen die worden vermeld in de uitsluitingscriteria.
- Patiënten moeten 18 jaar of ouder zijn op het moment van deelname aan het onderzoek.
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus 0-1.
- In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en alle lokaal vereiste toestemming verkregen van de patiënt/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties die niet volgens de normale praktijk worden uitgevoerd. De patiënt moet toestemming geven voor donatie van levermetastasebiopten op dag 0 en dag +28 sinds de start van de behandeling.
Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:
- Hemoglobine ≥9,0 g/dl
- Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1,5 x 109/L (> 1500 per mm3)
- Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L (>100.000 per mm3)
- Serumbilirubine ≤1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN). Dit is niet van toepassing op patiënten met het syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is in afwezigheid van hemolyse of leverpathologie), die alleen worden toegelaten in overleg met de coördinerend onderzoeker.
- Aspartaataminotransferase (ASAT) en/of alanineaminotransferase (ALAT) ≤3 x ULN.
- Creatinineklaring ≤1,5 x ULN of berekend door Cockcroft-Gault >60 ml/min/1,73.
- Vrouwelijke deelnemer heeft een negatieve serumzwangerschapstest voorafgaand aan hervatting van de onderzoeksbehandeling als ze zwanger kan worden en stemt ermee in zich te onthouden van activiteiten die zouden kunnen leiden tot zwangerschap vanaf screening tot 150 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling, of is niet vruchtbaar.
Postmenopauzaal of bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen die zwanger kunnen worden, zoals bevestigd door een negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 7 dagen voorafgaand aan opname. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:
- Amenorroïsch gedurende ≥1 jaar zonder chemotherapie en/of hormonale behandelingen,
- niveaus van luteïniserend hormoon (LH) en/of follikelstimulerend hormoon en/of oestradiol in het postmenopauzale bereik,
- Door straling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie >1 jaar geleden,
- Door chemotherapie geïnduceerde menopauze met een interval van meer dan 1 jaar sinds de laatste menstruatie,
- Chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
- Vrouwen
- Vrouwen ≥ 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).
Het gebruik van anticonceptie door mannen moet in overeenstemming zijn met de lokale regelgeving met betrekking tot anticonceptiemethoden voor degenen die deelnemen aan klinische onderzoeken. Mannelijke deelnemers komen in aanmerking voor deelname als ze akkoord gaan met het volgende tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis studieinterventie:
- Doneer geen sperma, PLUS ofwel:
- Zich onthouden van heteroseksuele omgang als hun favoriete en gebruikelijke levensstijl (onthouding op lange termijn en aanhoudende basis) en ermee instemmen om onthouding te blijven, OF
- Moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie, tenzij bevestigd wordt dat het azoöspermisch is (vasectomie of secundair aan medische oorzaak), zoals hieronder beschreven:
- Ga akkoord met het gebruik van een mannencondoom plus partnergebruik van een aanvullende anticonceptiemethode bij penis-vaginale geslachtsgemeenschap met een WOCBP die momenteel niet zwanger is. Opmerking: mannen met een zwangere partner of partner die borstvoeding geeft, moeten ermee instemmen zich te onthouden van penis-vaginale geslachtsgemeenschap of een mannelijk condoom te gebruiken tijdens elke episode van penis-vaginale penetratie.
- Mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen om een mannencondoom te gebruiken bij activiteiten waarbij ejaculaat kan worden doorgegeven aan een andere persoon van welk geslacht dan ook.
- Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
- Moet een levensverwachting hebben van minimaal 12 weken.
Uitsluitingscriteria:
- Voorafgaande behandeling met Celyvir of AloCelyvir. Eerdere behandeling met immuuncheckpointblokkers (bijv. anti-PD1/PDL1 of anti-CTLA4) zijn toegestaan.
Voorafgaande maligniteit behalve voor een van de volgende:
- Carcinoma in situ of niet-melanoom huidkanker.
- Alle eerdere maligniteiten ≥3 jaar vóór randomisatie zonder later bewijs van recidief of progressie, ongeacht het stadium.
- Stadium 0 of stadium 1 kanker
- Patiënten met hersen- of leptomeningeale betrokkenheid moeten gedurende ten minste 2 weken klinisch stabiel zijn met onveranderde of afgeleide steroïden (≤10 mg/dag prednison of het equivalent daarvan).
- Patiënten wegen
- Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 4 weken.
- Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie.
- Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen) ≤28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel Als er onvoldoende wash-outtijd is opgetreden vanwege het schema of de PK-eigenschappen van een agent, is een langere wash-out-periode vereist, zoals overeengekomen door de door de sponsor aangewezen coördinerende onderzoeker en hoofdonderzoeker.
- Elke onopgeloste acute toxiciteit NCI CTCAE-graad ≥3 van eerdere antikankertherapie.
- Elke gelijktijdige chemotherapie, IMP, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker anders dan AloCelyvir. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel.
- Radiotherapiebehandeling tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed stralingsveld binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
- Grote operatie binnen minimaal 2 weken voorafgaand aan opname; patiënten moeten vóór opname hersteld zijn van de effecten van een grote operatie. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies voor palliatieve doeleinden en kleine operaties die worden uitgevoerd om biologisch materiaal voor de studie te verkrijgen (d.w.z. leverbiopsie) zijn aanvaardbaar.
- Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
- Actieve en eerdere ernstige gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen die volgens de criteria van de onderzoekers een onaanvaardbaar risico vormen.
- Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de studievereisten beperken, het risico op bijwerkingen substantieel verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen.
- Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie.
- Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakte-antigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus ( positieve hiv 1/2 antistoffen). Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
Huidig of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis AloCelyvir. Uitzonderingen op dit criterium zijn:
- Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
- Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg / dag prednison of het equivalent daarvan
- Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie).
- Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis AloCelyvir. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze AloCelyvir krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis AloCelyvr.
- Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn (bevestigd met een positieve zwangerschapstest) of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die geen effectieve anticonceptie willen toepassen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis AloCelyvir.
- Voorgeschiedenis van ernstige allergische reactie toegeschreven aan Celyvir of bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van de AloCelyvir-dosissamenstelling.
- Rust-ECG met klinisch significante abnormale bevindingen.
Onderwerpen met een of meer van de volgende:
- Geschiedenis van een myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan opname; patiënten met een voorgeschiedenis van een hartinfarct binnen 6 tot 12 maanden voorafgaand aan opname kunnen na beoordeling worden toegestaan
- Onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan opname
- Bekende significante hartziekte (New York Heart Association [NYHA] classificatie van III of IV).
- Geschiedenis van een beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan opname.
- Bewijs van een andere ziekte, lichamelijk onderzoek of laboratoriumbevinding die een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening waardoor de proefpersoon een hoog risico loopt op behandelingsgerelateerde complicaties.
- Voorafgaande deelname aan of behandeling in een eerder klinisch onderzoek met Alocelyvir, ongeacht de toewijzing van de behandelingsarm.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: AloCelyvir
Levering van Icovir-5 door mesenchymale dragercellen bij oogmelanoompatiënten met levermetastasen.
|
Levering van Icovir-5 door mesenchymale dragercellen bij oogmelanoompatiënten met levermetastasen.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Algehele responspercentage
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Objective Response Rate (ORR) wordt gedefinieerd als het percentage patiënten met ten minste één bezoekrespons van CR of PR die ten minste 4 weken later wordt bevestigd. Waarbij PR een afname van ten minste 30% is in de som van de diameters van de doellaesies, waarbij de som van de basislijn van de diameters als referentie wordt genomen, zolang niet aan de criteria voor PD wordt voldaan en CR het verdwijnen van alle doellaesies is. Alle pathologische lymfeklieren die als doellaesies zijn geselecteerd, moeten een reductie in de korte as hebben Volgens de RECIST 1.1-criteria is voor niet-gerandomiseerde onderzoeken waarbij respons het primaire eindpunt is, bevestiging van PR en CR vereist om te verzekeren dat geïdentificeerde responsen niet het resultaat zijn van een meetfout. Op deze manier gedefinieerde ORR is een directe maatstaf voor de antitumoractiviteit van geneesmiddelen, die kan worden geëvalueerd in een onderzoek met één arm, waardoor een nauwkeurige beoordeling wordt verkregen van een subrogaat werkzaamheidseindpunt. |
6 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Progressievrije overleving (PFS)
Tijdsspanne: 3 maanden / 6 maanden
|
Percentage progressievrije overleving (PFS) en geschatte PFS na 3 en 6 maanden volgens de criteria van RECIST 1.1. Voor dit protocol wordt PFS gedefinieerd als de tijd vanaf inschrijving tot objectieve tumorprogressie of overlijden volgens de sectie Primaire werkzaamheidsvariabele. Geschatte PFS-snelheid na 3 en 6 maanden worden gedefinieerd als het percentage patiënten dat nog in leven is na 3 en 6 maanden na deelname aan het onderzoek.
|
3 maanden / 6 maanden
|
|
Algehele overleving (OS)
Tijdsspanne: 1 jaar / 2 jaar
|
Totale overlevingspercentage (OS) en geschat overlevingspercentage na 1 en 2 jaar.
Totale overleving wordt gedefinieerd als de tijd vanaf inschrijving tot overlijden door welke oorzaak dan ook.
Het geschatte overlevingspercentage na 1 en 2 jaar wordt gedefinieerd als het percentage patiënten dat in leven is in het 1e en 2e jaar na deelname aan het onderzoek.
|
1 jaar / 2 jaar
|
|
Evalueer de veiligheid
Tijdsspanne: 2 jaar
|
Evalueer de veiligheid van de combinatie met AloCelyvir met behulp van NCI-CTCAE versie 5.0.
Het veiligheidsdoel van deze studie is om de veiligheid en verdraagbaarheid van AloCelyvir bij proefpersonen met mUM te karakteriseren.
De veiligheidsanalyse zal gebaseerd zijn op proefpersonen die toxiciteit ervoeren zoals gedefinieerd door CTCAE, v5.0, de toeschrijving aan het geneesmiddel, aanvangstijdstip, duur van het voorval, de resolutie ervan en alle gelijktijdig toegediende medicatie zullen worden geregistreerd.
AE's zullen worden geanalyseerd, inclusief maar niet beperkt tot alle AE's, SAE's, fatale AE's en laboratoriumveranderingen.
Bovendien zullen specifieke immuungerelateerde ongewenste voorvallen (iris) worden verzameld en aangemerkt als immuungerelateerde voorvallen van klinisch belang (ECI's).
|
2 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Josep M Piulats, MD, Phd, ICO, IDIBELL
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Wolchok JD, Hoos A, O'Day S, Weber JS, Hamid O, Lebbe C, Maio M, Binder M, Bohnsack O, Nichol G, Humphrey R, Hodi FS. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria. Clin Cancer Res. 2009 Dec 1;15(23):7412-20. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-1624. Epub 2009 Nov 24.
- Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The immunobiology of cancer immunosurveillance and immunoediting. Immunity. 2004 Aug;21(2):137-48. doi: 10.1016/j.immuni.2004.07.017.
- Nishino M, Giobbie-Hurder A, Gargano M, Suda M, Ramaiya NH, Hodi FS. Developing a common language for tumor response to immunotherapy: immune-related response criteria using unidimensional measurements. Clin Cancer Res. 2013 Jul 15;19(14):3936-43. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0895. Epub 2013 Jun 6.
- Osterlind A. Trends in incidence of ocular malignant melanoma in Denmark 1943-1982. Int J Cancer. 1987 Aug 15;40(2):161-4. doi: 10.1002/ijc.2910400206.
- Jamison A, Bhatti LA, Sobti MM, Chadha V, Cauchi P, Kemp EG. Uveal melanoma-associated survival in Scotland. Eye (Lond). 2019 Nov;33(11):1699-1706. doi: 10.1038/s41433-019-0622-9. Epub 2019 Oct 25.
- Bakalian S, Marshall JC, Logan P, Faingold D, Maloney S, Di Cesare S, Martins C, Fernandes BF, Burnier MN Jr. Molecular pathways mediating liver metastasis in patients with uveal melanoma. Clin Cancer Res. 2008 Feb 15;14(4):951-6. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-2630.
- Buder K, Gesierich A, Gelbrich G, Goebeler M. Systemic treatment of metastatic uveal melanoma: review of literature and future perspectives. Cancer Med. 2013 Oct;2(5):674-86. doi: 10.1002/cam4.133. Epub 2013 Sep 18.
- Pons F, Plana M, Caminal JM, Pera J, Fernandes I, Perez J, Garcia-Del-Muro X, Marcoval J, Penin R, Fabra A, Piulats JM. Metastatic uveal melanoma: is there a role for conventional chemotherapy? - A single center study based on 58 patients. Melanoma Res. 2011 Jun;21(3):217-22. doi: 10.1097/CMR.0b013e3283457726.
- Carvajal RD, Piperno-Neumann S, Kapiteijn E, Chapman PB, Frank S, Joshua AM, Piulats JM, Wolter P, Cocquyt V, Chmielowski B, Evans TRJ, Gastaud L, Linette G, Berking C, Schachter J, Rodrigues MJ, Shoushtari AN, Clemett D, Ghiorghiu D, Mariani G, Spratt S, Lovick S, Barker P, Kilgour E, Lai Z, Schwartz GK, Nathan P. Selumetinib in Combination With Dacarbazine in Patients With Metastatic Uveal Melanoma: A Phase III, Multicenter, Randomized Trial (SUMIT). J Clin Oncol. 2018 Apr 20;36(12):1232-1239. doi: 10.1200/JCO.2017.74.1090. Epub 2018 Mar 12. Erratum In: J Clin Oncol. 2018 Dec 10;36(35):3528.
- Khoja L, Atenafu EG, Suciu S, Leyvraz S, Sato T, Marshall E, Keilholz U, Zimmer L, Patel SP, Piperno-Neumann S, Piulats J, Kivela TT, Pfoehler C, Bhatia S, Huppert P, Van Iersel LBJ, De Vries IJM, Penel N, Vogl T, Cheng T, Fiorentini G, Mouriaux F, Tarhini A, Patel PM, Carvajal R, Joshua AM. Meta-analysis in metastatic uveal melanoma to determine progression free and overall survival benchmarks: an international rare cancers initiative (IRCI) ocular melanoma study. Ann Oncol. 2019 Aug 1;30(8):1370-1380. doi: 10.1093/annonc/mdz176.
- Robertson AG, Shih J, Yau C, Gibb EA, Oba J, Mungall KL, Hess JM, Uzunangelov V, Walter V, Danilova L, Lichtenberg TM, Kucherlapati M, Kimes PK, Tang M, Penson A, Babur O, Akbani R, Bristow CA, Hoadley KA, Iype L, Chang MT; TCGA Research Network, Cherniack AD, Benz C, Mills GB, Verhaak RGW, Griewank KG, Felau I, Zenklusen JC, Gershenwald JE, Schoenfield L, Lazar AJ, Abdel-Rahman MH, Roman-Roman S, Stern MH, Cebulla CM, Williams MD, Jager MJ, Coupland SE, Esmaeli B, Kandoth C, Woodman SE. Integrative Analysis Identifies Four Molecular and Clinical Subsets in Uveal Melanoma. Cancer Cell. 2017 Aug 14;32(2):204-220.e15. doi: 10.1016/j.ccell.2017.07.003. Erratum In: Cancer Cell. 2018 Jan 8;33(1):151.
- Gezgin G, Dogrusoz M, van Essen TH, Kroes WGM, Luyten GPM, van der Velden PA, Walter V, Verdijk RM, van Hall T, van der Burg SH, Jager MJ. Genetic evolution of uveal melanoma guides the development of an inflammatory microenvironment. Cancer Immunol Immunother. 2017 Jul;66(7):903-912. doi: 10.1007/s00262-017-1991-1. Epub 2017 Apr 8.
- van Essen TH, van Pelt SI, Bronkhorst IH, Versluis M, Nemati F, Laurent C, Luyten GP, van Hall T, van den Elsen PJ, van der Velden PA, Decaudin D, Jager MJ. Upregulation of HLA Expression in Primary Uveal Melanoma by Infiltrating Leukocytes. PLoS One. 2016 Oct 20;11(10):e0164292. doi: 10.1371/journal.pone.0164292. eCollection 2016.
- Bronkhorst IH, Vu TH, Jordanova ES, Luyten GP, Burg SH, Jager MJ. Different subsets of tumor-infiltrating lymphocytes correlate with macrophage influx and monosomy 3 in uveal melanoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012 Aug 9;53(9):5370-8. doi: 10.1167/iovs.11-9280.
- Qin Y, Petaccia de Macedo M, Reuben A, Forget MA, Haymaker C, Bernatchez C, Spencer CN, Gopalakrishnan V, Reddy S, Cooper ZA, Fulbright OJ, Ramachandran R, Wahl A, Flores E, Thorsen ST, Tavera RJ, Conrad C, Williams MD, Tetzlaff MT, Wang WL, Gombos DS, Esmaeli B, Amaria RN, Hwu P, Wargo JA, Lazar AJ, Patel SP. Parallel profiling of immune infiltrate subsets in uveal melanoma versus cutaneous melanoma unveils similarities and differences: A pilot study. Oncoimmunology. 2017 May 8;6(6):e1321187. doi: 10.1080/2162402X.2017.1321187. eCollection 2017.
- Rothermel LD, Sabesan AC, Stephens DJ, Chandran SS, Paria BC, Srivastava AK, Somerville R, Wunderlich JR, Lee CC, Xi L, Pham TH, Raffeld M, Jailwala P, Kasoji M, Kammula US. Identification of an Immunogenic Subset of Metastatic Uveal Melanoma. Clin Cancer Res. 2016 May 1;22(9):2237-49. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2294. Epub 2015 Dec 28.
- Alexander M, Mellor JD, McArthur G, Kee D. Ipilimumab in pretreated patients with unresectable or metastatic cutaneous, uveal and mucosal melanoma. Med J Aust. 2014 Jul 7;201(1):49-53. doi: 10.5694/mja13.10448.
- Algazi AP, Tsai KK, Shoushtari AN, Munhoz RR, Eroglu Z, Piulats JM, Ott PA, Johnson DB, Hwang J, Daud AI, Sosman JA, Carvajal RD, Chmielowski B, Postow MA, Weber JS, Sullivan RJ. Clinical outcomes in metastatic uveal melanoma treated with PD-1 and PD-L1 antibodies. Cancer. 2016 Nov 15;122(21):3344-3353. doi: 10.1002/cncr.30258. Epub 2016 Aug 17.
- Chandran SS, Somerville RPT, Yang JC, Sherry RM, Klebanoff CA, Goff SL, Wunderlich JR, Danforth DN, Zlott D, Paria BC, Sabesan AC, Srivastava AK, Xi L, Pham TH, Raffeld M, White DE, Toomey MA, Rosenberg SA, Kammula US. Treatment of metastatic uveal melanoma with adoptive transfer of tumour-infiltrating lymphocytes: a single-centre, two-stage, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017 Jun;18(6):792-802. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30251-6. Epub 2017 Apr 7.
- Garcia-Castro J, Alemany R, Cascallo M, Martinez-Quintanilla J, Arriero Mdel M, Lassaletta A, Madero L, Ramirez M. Treatment of metastatic neuroblastoma with systemic oncolytic virotherapy delivered by autologous mesenchymal stem cells: an exploratory study. Cancer Gene Ther. 2010 Jul;17(7):476-83. doi: 10.1038/cgt.2010.4. Epub 2010 Feb 19.
- Melen GJ, Franco-Luzon L, Ruano D, Gonzalez-Murillo A, Alfranca A, Casco F, Lassaletta A, Alonso M, Madero L, Alemany R, Garcia-Castro J, Ramirez M. Influence of carrier cells on the clinical outcome of children with neuroblastoma treated with high dose of oncolytic adenovirus delivered in mesenchymal stem cells. Cancer Lett. 2016 Feb 28;371(2):161-70. doi: 10.1016/j.canlet.2015.11.036. Epub 2015 Dec 3.
- Cascallo M, Alonso MM, Rojas JJ, Perez-Gimenez A, Fueyo J, Alemany R. Systemic toxicity-efficacy profile of ICOVIR-5, a potent and selective oncolytic adenovirus based on the pRB pathway. Mol Ther. 2007 Sep;15(9):1607-15. doi: 10.1038/sj.mt.6300239. Epub 2007 Jun 19.
- Suzuki K, Fueyo J, Krasnykh V, Reynolds PN, Curiel DT, Alemany R. A conditionally replicative adenovirus with enhanced infectivity shows improved oncolytic potency. Clin Cancer Res. 2001 Jan;7(1):120-6.
- Garcia M, Moreno R, Gil-Martin M, Cascallo M, de Olza MO, Cuadra C, Piulats JM, Navarro V, Domenech M, Alemany R, Salazar R. A Phase 1 Trial of Oncolytic Adenovirus ICOVIR-5 Administered Intravenously to Cutaneous and Uveal Melanoma Patients. Hum Gene Ther. 2019 Mar;30(3):352-364. doi: 10.1089/hum.2018.107. Epub 2018 Nov 13.
- Franco-Luzon L, Gonzalez-Murillo A, Alcantara-Sanchez C, Garcia-Garcia L, Tabasi M, Huertas AL, Chesler L, Ramirez M. Systemic oncolytic adenovirus delivered in mesenchymal carrier cells modulate tumor infiltrating immune cells and tumor microenvironment in mice with neuroblastoma. Oncotarget. 2020 Jan 28;11(4):347-361. doi: 10.18632/oncotarget.27401. eCollection 2020 Jan 28.
- Rincon E, Cejalvo T, Kanojia D, Alfranca A, Rodriguez-Milla MA, Gil Hoyos RA, Han Y, Zhang L, Alemany R, Lesniak MS, Garcia-Castro J. Mesenchymal stem cell carriers enhance antitumor efficacy of oncolytic adenoviruses in an immunocompetent mouse model. Oncotarget. 2017 Jul 11;8(28):45415-45431. doi: 10.18632/oncotarget.17557.
- Morales-Molina A, Gambera S, Cejalvo T, Moreno R, Rodriguez-Milla MA, Perise-Barrios AJ, Garcia-Castro J. Antitumor virotherapy using syngeneic or allogeneic mesenchymal stem cell carriers induces systemic immune response and intratumoral leukocyte infiltration in mice. Cancer Immunol Immunother. 2018 Oct;67(10):1589-1602. doi: 10.1007/s00262-018-2220-2. Epub 2018 Jul 31.
- Cejalvo T, Perise-Barrios AJ, Del Portillo I, Laborda E, Rodriguez-Milla MA, Cubillo I, Vazquez F, Sardon D, Ramirez M, Alemany R, Del Castillo N, Garcia-Castro J. Remission of Spontaneous Canine Tumors after Systemic Cellular Viroimmunotherapy. Cancer Res. 2018 Sep 1;78(17):4891-4901. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-3754. Epub 2018 Jul 10.
- Kennedy S, Rice M, Toomey S, Horgan N, Hennessey BT, Larkin A. An insight into the molecular genetics of a uveal melanoma patient cohort. J Cancer Res Clin Oncol. 2018 Oct;144(10):1861-1868. doi: 10.1007/s00432-018-2705-6. Epub 2018 Jul 14.
- Teng MW, Ngiow SF, Ribas A, Smyth MJ. Classifying Cancers Based on T-cell Infiltration and PD-L1. Cancer Res. 2015 Jun 1;75(11):2139-45. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-0255.
- Piulats JM, Espinosa E, de la Cruz Merino L, Varela M, Alonso Carrion L, Martin-Algarra S, Lopez Castro R, Curiel T, Rodriguez-Abreu D, Redrado M, Goma M, Rullan AJ, Calvo Gonzalez A, Berrocal-Jaime A. Nivolumab Plus Ipilimumab for Treatment-Naive Metastatic Uveal Melanoma: An Open-Label, Multicenter, Phase II Trial by the Spanish Multidisciplinary Melanoma Group (GEM-1402). J Clin Oncol. 2021 Feb 20;39(6):586-598. doi: 10.1200/JCO.20.00550. Epub 2021 Jan 8.
- Piulats Rodriguez, J. M. et al. Phase II study evaluating ipilimumab as a single agent in the first-line treatment of adult patients (Pts) with metastatic uveal melanoma (MUM): The GEM-1 trial. J. Clin. Oncol. 32, 9033 (2014).
- Ruano D, Lopez-Martin JA, Moreno L, Lassaletta A, Bautista F, Andion M, Hernandez C, Gonzalez-Murillo A, Melen G, Alemany R, Madero L, Garcia-Castro J, Ramirez M. First-in-Human, First-in-Child Trial of Autologous MSCs Carrying the Oncolytic Virus Icovir-5 in Patients with Advanced Tumors. Mol Ther. 2020 Apr 8;28(4):1033-1042. doi: 10.1016/j.ymthe.2020.01.019. Epub 2020 Jan 21.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Verwacht)
Primaire voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- PULSE-UM
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .