Estudio Fase I/II de AloCelyvir en Pacientes con Melanoma Uveal Metastásico (PULSE-UM)
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
0. Antecedentes:
El melanoma uveal (UM) es una neoplasia huérfana pero es el tumor maligno intraocular primario más común en adultos. La supervivencia global global (SG) a los 5 años es inferior al 50 %. Esta elevada tasa de mortalidad es causada por una alta incidencia de metástasis y la falta de una terapia activa. El comportamiento metastásico difiere del melanoma cutáneo (MC) dada la diseminación puramente hematógena y la tendencia a metastatizar al hígado 3. Cuando se desarrollan metástasis hepáticas, la esperanza de vida se reduce a 8-9 meses. El tratamiento de quimioterapia no tiene éxito en la UM metastásica (mUM) y da como resultado una tasa de respuesta general (ORR) inferior al 5 %. No hay pruebas de que la quimioterapia prolongue la supervivencia y la tasa de supervivencia a 5 años de los pacientes con UM no ha mejorado en 25 años. Las nuevas terapias dirigidas no han mejorado los resultados.
El estudio PULSE-UM planea tratar a los pacientes con mUM con una terapia avanzada que busca activar el sistema inmunitario y estudiar el entorno inmunitario de mUM de diferentes maneras para identificar nuevos objetivos de inmunoterapia.
Visión general del diseño del estudio.
Este es un estudio de fase I/II de un solo brazo y un solo centro de AloCelyvir en sujetos con melanoma uveal metastásico con enfermedad hepática. Este estudio se divide en 3 fases: Detección, Tratamiento y Seguimiento. Después de obtener el consentimiento informado, los sujetos ingresarán a la fase de selección para evaluar los criterios de elegibilidad y realizar una biopsia tumoral obligatoria. Al cumplir con los criterios, los sujetos elegibles entrarán en la fase de tratamiento. Los pacientes recibirán una infusión semanal de AloCelyvir. La nueva biopsia del tumor será obligatoria y se realizará alrededor del día +28 +/- 3 días (semana 4). El tratamiento se administrará durante 8 semanas consecutivas, pero puede suspenderse por progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o retiro del paciente. Los sujetos que hayan terminado el período de 8 semanas o hayan interrumpido el tratamiento debido a una toxicidad inaceptable o debido al criterio del investigador entrarán en la fase de seguimiento (primero para la SLP hasta la progresión y luego para el seguimiento a largo plazo hasta la muerte).
Los sujetos que hayan terminado el período de 8 semanas o hayan interrumpido el tratamiento por toxicidad inaceptable o por criterio del investigador se someterán a evaluaciones radiológicas del tumor cada 8 semanas durante los primeros 12 meses (48 semanas), y luego cada 12 semanas hasta el final. progresión de la enfermedad (seguimiento de la progresión). Asimismo, los pacientes que hayan recibido al menos 1 dosis de AloCelyvir también iniciarán las evaluaciones de seguridad. Las evaluaciones de seguridad se realizarán cada 8 semanas durante los primeros 12 meses (48 semanas).
Los sujetos que ya no reciben AloCelyvir debido a la progresión entrarán en el seguimiento de SG a largo plazo hasta su muerte o hasta el final del estudio (lo que ocurra antes).
Los sujetos que hayan cambiado a un tratamiento alternativo sin progresión de la enfermedad recibirán un seguimiento formal con pruebas de imágenes hasta la progresión y, después de la progresión, un seguimiento a largo plazo para registrar la fecha de la muerte.
Fase de selección.
La evaluación se realizará entre el día -28 y el día 0, que es antes de la primera administración del tratamiento. El propósito del período de selección es establecer la elegibilidad del protocolo, como se especifica en los criterios de inclusión/exclusión.
Se debe obtener el consentimiento informado de los procedimientos del estudio y la muestra de biopsia del tumor antes de la ventana de selección de 28 días después de que se haya explicado completamente el estudio a cada sujeto, para permitir la adquisición y el análisis de la muestra de biopsia del tumor antes de la inscripción.
Si los procedimientos de laboratorio o de imágenes se realizaron por razones alternativas antes de firmar el consentimiento, estos pueden usarse con fines de detección con el consentimiento del paciente. Sin embargo, todos los resultados de pruebas de laboratorio y de imágenes deben haberse obtenido dentro de los 28 días posteriores a la inscripción.
Se debe recolectar tejido tumoral fresco obligatorio de biopsias hepáticas antes de comenzar la terapia, para comparar las poblaciones de células del estroma después del tratamiento combinado con AloCelyvir durante la visita de selección (después de que el paciente firme el consentimiento informado) y se debe manejar de acuerdo con lo que se detalla en el manual de laboratorio. La recolección de biopsias tumorales basales y alrededor del día +28 (semana 4) es obligatoria a menos que el procedimiento confiera un riesgo para el paciente. La recolección de biopsias del tumor en el momento de la progresión es opcional, pero se recomienda enfáticamente.
Los resultados de las evaluaciones de detección deben obtenerse antes de la primera dosis del fármaco del estudio (Ciclo 1/Día 1). Las evaluaciones se pueden realizar el Día -1 o el Ciclo 1/Día 1 antes de la dosificación. Las pruebas de laboratorio clínico, incluida la prueba de embarazo (cuando corresponda), se pueden realizar dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los sujetos que completen la visita inicial y sigan cumpliendo los criterios de inclusión/exclusión comenzarán la fase de tratamiento de este estudio.
Fase de tratamiento.
La fase de tratamiento comenzará en el momento del enrolamiento del primer paciente y constará de 2 ciclos de 4 semanas (28 días). La fase de tratamiento terminará cuando el último paciente termine la planta de tratamiento.
Una vez registrados y habiendo recibido la confirmación del formulario de inscripción de eCRF, los sujetos recibirán una infusión intravenosa semanal de AloCelyvir 0,5x106 células/kg.
El tratamiento continuará durante 8 semanas o hasta que se confirme la progresión de la enfermedad, la toxicidad inaceptable, la retirada del consentimiento u otro criterio de suspensión. Cualquier toxicidad de grado 3 o grado 4 según criterios CTCAE será discutida en un comité de seguridad formado por el Investigador Principal, el jefe del Equipo de Farmacovigilancia de la UICEC y la Unidad de Ensayos Clínicos del IDIBELL. Este comité considerará la toxicidad como inaceptable o no.
Se debe hacer todo lo posible para minimizar el tiempo entre la inscripción y el inicio del tratamiento. (es decir. dentro de los 2 días posteriores a la inscripción).
Se debe recolectar un tejido tumoral fresco obligatorio adicional de biopsias de hígado en el día +28 +/- 3 días para comparar las poblaciones de células del estroma después del tratamiento combinado con AloCelyvir. El manejo de la muestra se detalla en el manual de laboratorio.
Los resultados de LFT, hemograma completo y creatinina deben estar disponibles antes de comenzar una infusión de AloCelyvir y deben ser revisados por el médico tratante o el investigador antes de la dosificación/dispensación.
Los investigadores visitarán a los sujetos cada dos semanas durante la fase de tratamiento, para realizar un seguimiento estrecho de la toxicidad. Los pacientes deben ser visitados al menos cada mes a partir de entonces y cada vez que el Investigador Principal lo considere necesario.
Los sujetos se someterán a evaluaciones radiológicas del tumor cada 8 semanas durante las primeras 48 semanas y luego, cada 12 semanas hasta la progresión de la enfermedad. Este programa DEBE seguirse independientemente de cualquier retraso en la dosificación o el final del tratamiento debido a otros motivos que no sean la progresión de la enfermedad.
Las evaluaciones de seguridad se realizarán en cada visita e incluirán una entrevista con el paciente y la revisión de documentación fuente adicional, como investigaciones, historial médico y medicamentos concomitantes, según sea necesario.
Visita de fin de tratamiento.
La visita programada 4 semanas después de la última dosis planificada de AloCelyvir se considerará la visita de fin de tratamiento. Esta visita debe programarse para 28 +/- 3 días después de finalizar el tratamiento por cualquier motivo.
Seguimiento de la progresión (PFS).
Los pacientes que finalicen el tratamiento por cualquier motivo diferente a la progresión de la enfermedad, según RECIST 1.1, seguirán evaluaciones tumorales cada 8 semanas (hasta la semana 48) y cada 12 semanas o por indicación clínica a partir de entonces, hasta la progresión de la enfermedad.
Fase de seguimiento a largo plazo.
Todos los pacientes (tanto después de la progresión de la enfermedad como en el caso de que los pacientes hayan cambiado a un tratamiento alternativo sin progresión documentada) deben ser seguidos hasta la muerte o el cierre del estudio. La fecha y el motivo de la muerte deben documentarse de forma coherente en el registro del paciente y en el eCRF.
- Supervisión del estudio para la evaluación de la seguridad.
Este protocolo contendrá una parte de seguridad seguida de una parte de expansión. Los primeros 3 pacientes serán incluidos en la parte de seguridad. Debido a la falta de un tratamiento estándar y al pronóstico sombrío de esta enfermedad, no se aplicará ninguna restricción de tiempo entre la inscripción de pacientes.
Cuando todos estos 3 pacientes hayan recibido al menos 4 administraciones de AloCelyvir, el Investigador Principal junto con el jefe del Equipo de Farmacovigilancia de la UICEC y la Unidad de Ensayos Clínicos del IDIBELL discutirán y revisarán la toxicidad reportada. Si no se presentara toxicidad grado 3 o grado 4, se cerrará la parte de seguridad y luego se iniciará la parte de expansión. Si se presentara toxicidad grado 3 y luego de la evaluación del equipo, se incluirán otros 3 pacientes en la parte de seguridad. La misma evaluación de toxicidad se aplicará en esta nueva parte de seguridad.
Los pacientes tanto en la parte de seguridad como en la de expansión tendrán una visita semanal durante la fase de tratamiento seguida de la visita de final del tratamiento. En adelante, todo paciente entrará en la fase de seguimiento de la progresión. En esta fase, junto con las visitas de progresión, los pacientes también tendrán la evaluación de seguridad. Las evaluaciones de seguridad se realizarán cada 8 semanas (después de la última dosis de AloCelyvir) durante las primeras 48 semanas.
Un sujeto puede optar por suspender AloCelyvir en cualquier momento por razones de seguridad, médicas o personales. Los pacientes que decidan suspender el fármaco del estudio antes del final del período de tratamiento de 8 semanas serán objeto de seguimiento en el período de seguimiento de progresión y seguirán sometiéndose a una evaluación de la enfermedad programada regularmente hasta que se documente la progresión de la enfermedad o se inicie un tratamiento anticancerígeno alternativo. Asimismo, los pacientes que hayan recibido al menos 1 dosis de AloCelyvir también iniciarán las evaluaciones de seguridad.
Todos los sujetos serán seguidos para la supervivencia global y se registrarán todos los tratamientos de cáncer posteriores a la progresión administrados. Los sujetos pueden, en cualquier momento, retirar su consentimiento para continuar participando en el estudio. A un sujeto que haya dejado de regresar para las visitas se le dará seguimiento por correo, teléfono u otros medios tanto como sea posible para recopilar información como el motivo de la falta de regreso y el estado de cumplimiento del tratamiento, presencia o ausencia de eventos adversos, y cursos clínicos de signos y síntomas, y la información se registrará en el eCRF.
Los sujetos que se retiraron prematuramente del estudio o del tratamiento se suspenderán por 1 de estos motivos principales: evento(s) adverso(s), pérdida durante el seguimiento, elección del sujeto, enfermedad progresiva o administrativo/otro. Además del motivo principal, el sujeto puede haber indicado uno o más de estos motivos como motivos secundarios para la interrupción. La información sobre la disposición del estudio se recopilará en el eCRF apropiado. Un sujeto retirado del estudio por cualquier motivo no podrá ser reemplazado.
La seguridad se evaluará monitoreando y registrando todos los EA, incluidos todos los grados de CTCAE (tanto para aumentar como para disminuir la gravedad) y los eventos adversos graves (SAE); monitoreo regular de hematología y química clínica; exámenes físicos; y medición regular de signos vitales y electrocardiogramas (ECG) como se detalla en el programa de visitas y procedimientos.
La evaluación de seguridad será realizada por PI en cada visita, todos los hallazgos se recopilarán en el eCRF y, cuando corresponda, se enviarán informados al Patrocinador de acuerdo con lo que se detalla en la sección Evaluación de Seguridad. El Investigador Coordinador será el contacto principal en el IDIBELL para la vigilancia de farmacovigilancia y será informado por la UICEC de cada nuevo SAE recibido y participará en la gestión de las toxicidades emergentes del estudio. Además, se distribuirá un informe mensual con todos los nuevos SAE informados por los sitios, tanto a los sitios como al Patrocinador. Los Informes Anuales de Seguridad (DSUR) se elaborarán con la información de seguridad acumulada del ensayo y se enviarán al Investigador Coordinador, Patrocinador y Socio de la Industria, antes de enviarlos a las Autoridades Competentes según lo exige la normativa vigente para ensayos clínicos.
Adicionalmente, el Investigador Principal junto con el jefe del Equipo de Farmacovigilancia de la UICEC y la Unidad de Ensayos Clínicos del IDIBELL se reunirán mensualmente para discutir todos los SAEs reportados. También se reunirán cada vez que se notifique una toxicidad de grado 3-4-5 para evaluar la causalidad de AloCelyvir y supervisar el perfil de seguridad del estudio. Además, se reunirá después de que los 3 primeros pacientes en la parte de seguridad del estudio hayan recibido las primeras 4 infusiones de AloCelyvir.
Si en algún momento el perfil de seguridad del estudio no es aceptable, el patrocinador implementará medidas correctivas; de lo contrario, el estudio se detendría.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Josep M Piulats, MD, PhD
- Número de teléfono: +34 93 2607744
- Correo electrónico: jmpiulats@iconcologia.net
Ubicaciones de estudio
-
-
Barcelona
-
Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España, 08908
- ICO Hospitalet
-
Contacto:
- Josep M Piulats, MD, PhD
- Número de teléfono: +34 93 2607744
- Correo electrónico: jmpiulats@iconcologia.net
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Los pacientes deben tener melanoma uveal metastásico confirmado histológicamente con enfermedad medible que no sea elegible para terapia curativa.
- Los participantes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que se pueda medir con precisión en al menos una dimensión (registrar el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como ≥20 mm con técnicas convencionales o como ≥10 mm con tomografía computarizada en espiral, PET/CT, MRI o calibradores por examen clínico. Los pacientes deben tener al menos 1 metástasis hepática biopsiable.
- Los pacientes pueden haber recibido tratamiento previo para la enfermedad metastásica, a excepción de los tratamientos enumerados en los criterios de exclusión.
- Los pacientes deben tener 18 años de edad o más al momento de ingresar al estudio.
- Estado de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1.
- Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente obtenida del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección no realizadas de acuerdo con la práctica habitual. El paciente debe dar su consentimiento para la donación de biopsias de metástasis hepáticas el día 0 y el día +28 desde el inicio del tratamiento.
Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación:
- Hemoglobina ≥9,0 g/dL
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1,5 x 109/L (> 1500 por mm3)
- Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L (>100.000 por mm3)
- Bilirrubina sérica ≤1,5 x límite superior normal institucional (ULN). Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con el Investigador Coordinador.
- Aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) ≤3 x LSN.
- Aclaramiento de creatinina ≤1,5 x ULN o calculado por Cockcroft-Gault >60 ml/min/1,73.
- La participante femenina tiene una prueba de embarazo en suero negativa antes de reanudar el tratamiento del estudio si está en edad fértil y acepta abstenerse de realizar actividades que podrían resultar en un embarazo de la detección hasta 150 días después de la última dosis del tratamiento del estudio, o si no tiene capacidad fértil.
Posmenopáusicas o evidencia de estado no fértil para mujeres en edad fértil según lo confirmado por una prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de los 7 días anteriores a la inclusión. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:
- Amenorreica durante ≥1 año en ausencia de quimioterapia y/o tratamientos hormonales,
- Niveles de hormona luteinizante (LH) y/o hormona estimulante del folículo y/o estradiol en el rango posmenopáusico,
- Ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace >1 año,
- Menopausia inducida por quimioterapia con >1 año de intervalo desde la última menstruación,
- Esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
- Mujeres
- Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
El uso de anticonceptivos por parte de los hombres debe ser consistente con las regulaciones locales con respecto a los métodos anticonceptivos para quienes participan en estudios clínicos. Los participantes masculinos son elegibles para participar si aceptan lo siguiente durante el período de intervención y durante al menos 120 días después de la última dosis de la intervención del estudio:
- Abstenerse de donar esperma, ADEMÁS:
- Ser abstinente de las relaciones heterosexuales como su estilo de vida preferido y habitual (abstinencia a largo plazo y persistente) y aceptar permanecer abstinente, O
- Debe aceptar usar anticonceptivos, a menos que se confirme que es azoospérmico (vasectomizado o secundario a una causa médica), como se detalla a continuación:
- Estar de acuerdo en usar un condón masculino más el uso de un método anticonceptivo adicional por parte de la pareja cuando tenga relaciones sexuales peneanas-vaginales con una WOCBP que actualmente no esté embarazada. Nota: Los hombres con una pareja embarazada o que amamanta deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales entre el pene y la vagina o usar un condón masculino durante cada episodio de penetración entre el pene y la vagina.
- Los participantes masculinos deben aceptar usar condones masculinos cuando realicen cualquier actividad que permita el paso de la eyaculación a otra persona de cualquier sexo.
- El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
- Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.
Criterio de exclusión:
- Tratamiento previo con Celyvir o AloCelyvir. Tratamiento previo con bloqueadores de puntos de control inmunitarios (p. anti-PD1/PDL1 o anti CTLA4) están permitidos.
Neoplasia maligna anterior, excepto cualquiera de los siguientes:
- Carcinoma in situ o cáncer de piel no melanoma.
- Cualquier neoplasia maligna anterior ≥ 3 años antes de la aleatorización sin evidencia posterior de recurrencia o progresión, independientemente de la etapa.
- Cáncer en etapa 0 o etapa 1
- Los pacientes con afectación cerebral o leptomeníngea deben permanecer clínicamente estables con esteroides inalterados o descendientes (≤10 mg/día de prednisona o su equivalente) durante al menos 2 semanas.
- Pesaje de pacientes
- Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 4 semanas.
- Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
- Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales) ≤28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio Si no se ha producido un tiempo de lavado suficiente debido a el cronograma o las propiedades PK de un agente, se requerirá un período de lavado más largo, según lo acordado por el Investigador Coordinador designado por el Patrocinador y el Investigador Principal.
- Cualquier toxicidad aguda no resuelta NCI CTCAE Grado ≥3 de terapia anticancerígena anterior.
- Cualquier quimioterapia concurrente, IMP, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer diferente a AloCelyvir. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
- Tratamiento de radioterapia en más del 30 % de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
- Cirugía mayor dentro de un mínimo de 2 semanas antes de la inclusión; los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de cualquier cirugía mayor antes de la inclusión. Nota: Cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa y cirugías menores realizadas para obtener material biológico para el estudio (i.e. biopsia hepática) son aceptables.
- Historia del trasplante alogénico de órganos.
- Trastornos autoinmunes o inflamatorios graves documentados activos y previos que supongan un riesgo inaceptable a criterio del investigador.
- Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
- Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.
- Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana ( anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de AloCelyvir. Son excepciones a este criterio las siguientes:
- Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
- Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
- Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).
- Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de AloCelyvir. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben AloCelyvir y hasta 30 días después de la última dosis de AloCelyvr.
- Pacientes mujeres que están embarazadas (confirmado con prueba de embarazo positiva) o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de AloCelyvir.
- Antecedentes de reacción alérgica grave atribuida a Celyvir o hipersensibilidad conocida a cualquier componente de la composición de la dosis de AloCelyvir.
- ECG en reposo con hallazgos anormales clínicamente significativos.
Sujetos con uno o más de los siguientes:
- Antecedentes de infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la inclusión; los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio dentro de los 6 a 12 meses anteriores a la inclusión pueden ser admitidos después de la evaluación
- Angina inestable dentro de los 6 meses anteriores a la inclusión
- Enfermedad cardiaca significativa conocida (clasificación III o IV de la New York Heart Association [NYHA]).
- Antecedentes de accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio en los 6 meses anteriores a la inclusión.
- Evidencia de cualquier otra enfermedad, examen físico o resultado de laboratorio que dé una sospecha razonable de una enfermedad o condición que ponga al sujeto en alto riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento.
- Inscripción o tratamiento previo en un estudio clínico previo de Alocelyvir independientemente de la asignación del brazo de tratamiento.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Experimental: AloCelyvir
Entrega de Icovir-5 por células portadoras mesenquimales en pacientes con melanoma uveal con metástasis hepáticas.
|
Entrega de Icovir-5 por células portadoras mesenquimales en pacientes con melanoma uveal con metástasis hepáticas.
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Tasa de respuesta general
Periodo de tiempo: 6 meses
|
La tasa de respuesta objetiva (ORR) se define como la proporción de pacientes con al menos una respuesta de RC o PR que se confirma al menos 4 semanas después. Donde PR es una disminución de al menos un 30% en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de los diámetros basales siempre que no se cumplan los criterios de DP y CR es la desaparición de todas las lesiones diana. Cualquier ganglio linfático patológico seleccionado como lesión diana debe tener una reducción en el eje corto para Siguiendo los criterios RECIST 1.1, para ensayos no aleatorios donde la respuesta es el criterio de valoración principal, se requiere la confirmación de PR y CR para garantizar que las respuestas identificadas no sean el resultado de un error de medición. ORR definido de esta manera es una medida directa de la actividad antitumoral del fármaco, que se puede evaluar en un estudio de un solo brazo, proporcionando una evaluación precisa de un criterio de valoración subrogado de eficacia. |
6 meses
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: 3 meses / 6 meses
|
Tasa de supervivencia libre de progresión (SLP) y SLP estimada a los 3 y 6 meses según los criterios RECIST 1.1 Para este protocolo, la SLP se define como el tiempo desde la inscripción hasta la progresión objetiva del tumor o la muerte según la variable de eficacia primaria de la sección. Tasa de SLP estimada a los 3 y 6 meses se definen como el porcentaje de pacientes vivos a los 3 y 6 meses desde la inscripción en el ensayo.
|
3 meses / 6 meses
|
|
Supervivencia general (SG)
Periodo de tiempo: 1 año / 2 años
|
Tasa de supervivencia general (OS) y tasa de supervivencia estimada a 1 y 2 años.
La supervivencia general se define como el tiempo desde la inscripción hasta la muerte por cualquier causa.
La tasa de supervivencia estimada a 1 y 2 años se define como el porcentaje de pacientes vivos al primer y segundo año desde la inscripción en el ensayo.
|
1 año / 2 años
|
|
Evaluar la seguridad
Periodo de tiempo: 2 años
|
Evaluar la seguridad de la combinación con AloCelyvir utilizando NCI-CTCAE versión 5.0.
El objetivo de seguridad de este ensayo es caracterizar la seguridad y tolerabilidad de AloCelyvir en sujetos con mUM.
El análisis de seguridad se basará en sujetos que experimentaron toxicidades según lo definido por CTCAE, v5.0, se registrará la atribución al fármaco, la hora de inicio, la duración del evento, su resolución y cualquier medicación concomitante administrada.
Los EA se analizarán, incluidos, entre otros, todos los EA, SAE, EA fatales y cambios de laboratorio.
Además, los eventos adversos específicos relacionados con el sistema inmunológico (iris) se recopilarán y designarán como eventos relacionados con el sistema inmunológico de interés clínico (ECI).
|
2 años
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Josep M Piulats, MD, Phd, ICO, IDIBELL
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Wolchok JD, Hoos A, O'Day S, Weber JS, Hamid O, Lebbe C, Maio M, Binder M, Bohnsack O, Nichol G, Humphrey R, Hodi FS. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria. Clin Cancer Res. 2009 Dec 1;15(23):7412-20. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-1624. Epub 2009 Nov 24.
- Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The immunobiology of cancer immunosurveillance and immunoediting. Immunity. 2004 Aug;21(2):137-48. doi: 10.1016/j.immuni.2004.07.017.
- Nishino M, Giobbie-Hurder A, Gargano M, Suda M, Ramaiya NH, Hodi FS. Developing a common language for tumor response to immunotherapy: immune-related response criteria using unidimensional measurements. Clin Cancer Res. 2013 Jul 15;19(14):3936-43. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0895. Epub 2013 Jun 6.
- Osterlind A. Trends in incidence of ocular malignant melanoma in Denmark 1943-1982. Int J Cancer. 1987 Aug 15;40(2):161-4. doi: 10.1002/ijc.2910400206.
- Jamison A, Bhatti LA, Sobti MM, Chadha V, Cauchi P, Kemp EG. Uveal melanoma-associated survival in Scotland. Eye (Lond). 2019 Nov;33(11):1699-1706. doi: 10.1038/s41433-019-0622-9. Epub 2019 Oct 25.
- Bakalian S, Marshall JC, Logan P, Faingold D, Maloney S, Di Cesare S, Martins C, Fernandes BF, Burnier MN Jr. Molecular pathways mediating liver metastasis in patients with uveal melanoma. Clin Cancer Res. 2008 Feb 15;14(4):951-6. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-2630.
- Buder K, Gesierich A, Gelbrich G, Goebeler M. Systemic treatment of metastatic uveal melanoma: review of literature and future perspectives. Cancer Med. 2013 Oct;2(5):674-86. doi: 10.1002/cam4.133. Epub 2013 Sep 18.
- Pons F, Plana M, Caminal JM, Pera J, Fernandes I, Perez J, Garcia-Del-Muro X, Marcoval J, Penin R, Fabra A, Piulats JM. Metastatic uveal melanoma: is there a role for conventional chemotherapy? - A single center study based on 58 patients. Melanoma Res. 2011 Jun;21(3):217-22. doi: 10.1097/CMR.0b013e3283457726.
- Carvajal RD, Piperno-Neumann S, Kapiteijn E, Chapman PB, Frank S, Joshua AM, Piulats JM, Wolter P, Cocquyt V, Chmielowski B, Evans TRJ, Gastaud L, Linette G, Berking C, Schachter J, Rodrigues MJ, Shoushtari AN, Clemett D, Ghiorghiu D, Mariani G, Spratt S, Lovick S, Barker P, Kilgour E, Lai Z, Schwartz GK, Nathan P. Selumetinib in Combination With Dacarbazine in Patients With Metastatic Uveal Melanoma: A Phase III, Multicenter, Randomized Trial (SUMIT). J Clin Oncol. 2018 Apr 20;36(12):1232-1239. doi: 10.1200/JCO.2017.74.1090. Epub 2018 Mar 12. Erratum In: J Clin Oncol. 2018 Dec 10;36(35):3528.
- Khoja L, Atenafu EG, Suciu S, Leyvraz S, Sato T, Marshall E, Keilholz U, Zimmer L, Patel SP, Piperno-Neumann S, Piulats J, Kivela TT, Pfoehler C, Bhatia S, Huppert P, Van Iersel LBJ, De Vries IJM, Penel N, Vogl T, Cheng T, Fiorentini G, Mouriaux F, Tarhini A, Patel PM, Carvajal R, Joshua AM. Meta-analysis in metastatic uveal melanoma to determine progression free and overall survival benchmarks: an international rare cancers initiative (IRCI) ocular melanoma study. Ann Oncol. 2019 Aug 1;30(8):1370-1380. doi: 10.1093/annonc/mdz176.
- Robertson AG, Shih J, Yau C, Gibb EA, Oba J, Mungall KL, Hess JM, Uzunangelov V, Walter V, Danilova L, Lichtenberg TM, Kucherlapati M, Kimes PK, Tang M, Penson A, Babur O, Akbani R, Bristow CA, Hoadley KA, Iype L, Chang MT; TCGA Research Network, Cherniack AD, Benz C, Mills GB, Verhaak RGW, Griewank KG, Felau I, Zenklusen JC, Gershenwald JE, Schoenfield L, Lazar AJ, Abdel-Rahman MH, Roman-Roman S, Stern MH, Cebulla CM, Williams MD, Jager MJ, Coupland SE, Esmaeli B, Kandoth C, Woodman SE. Integrative Analysis Identifies Four Molecular and Clinical Subsets in Uveal Melanoma. Cancer Cell. 2017 Aug 14;32(2):204-220.e15. doi: 10.1016/j.ccell.2017.07.003. Erratum In: Cancer Cell. 2018 Jan 8;33(1):151.
- Gezgin G, Dogrusoz M, van Essen TH, Kroes WGM, Luyten GPM, van der Velden PA, Walter V, Verdijk RM, van Hall T, van der Burg SH, Jager MJ. Genetic evolution of uveal melanoma guides the development of an inflammatory microenvironment. Cancer Immunol Immunother. 2017 Jul;66(7):903-912. doi: 10.1007/s00262-017-1991-1. Epub 2017 Apr 8.
- van Essen TH, van Pelt SI, Bronkhorst IH, Versluis M, Nemati F, Laurent C, Luyten GP, van Hall T, van den Elsen PJ, van der Velden PA, Decaudin D, Jager MJ. Upregulation of HLA Expression in Primary Uveal Melanoma by Infiltrating Leukocytes. PLoS One. 2016 Oct 20;11(10):e0164292. doi: 10.1371/journal.pone.0164292. eCollection 2016.
- Bronkhorst IH, Vu TH, Jordanova ES, Luyten GP, Burg SH, Jager MJ. Different subsets of tumor-infiltrating lymphocytes correlate with macrophage influx and monosomy 3 in uveal melanoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012 Aug 9;53(9):5370-8. doi: 10.1167/iovs.11-9280.
- Qin Y, Petaccia de Macedo M, Reuben A, Forget MA, Haymaker C, Bernatchez C, Spencer CN, Gopalakrishnan V, Reddy S, Cooper ZA, Fulbright OJ, Ramachandran R, Wahl A, Flores E, Thorsen ST, Tavera RJ, Conrad C, Williams MD, Tetzlaff MT, Wang WL, Gombos DS, Esmaeli B, Amaria RN, Hwu P, Wargo JA, Lazar AJ, Patel SP. Parallel profiling of immune infiltrate subsets in uveal melanoma versus cutaneous melanoma unveils similarities and differences: A pilot study. Oncoimmunology. 2017 May 8;6(6):e1321187. doi: 10.1080/2162402X.2017.1321187. eCollection 2017.
- Rothermel LD, Sabesan AC, Stephens DJ, Chandran SS, Paria BC, Srivastava AK, Somerville R, Wunderlich JR, Lee CC, Xi L, Pham TH, Raffeld M, Jailwala P, Kasoji M, Kammula US. Identification of an Immunogenic Subset of Metastatic Uveal Melanoma. Clin Cancer Res. 2016 May 1;22(9):2237-49. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2294. Epub 2015 Dec 28.
- Alexander M, Mellor JD, McArthur G, Kee D. Ipilimumab in pretreated patients with unresectable or metastatic cutaneous, uveal and mucosal melanoma. Med J Aust. 2014 Jul 7;201(1):49-53. doi: 10.5694/mja13.10448.
- Algazi AP, Tsai KK, Shoushtari AN, Munhoz RR, Eroglu Z, Piulats JM, Ott PA, Johnson DB, Hwang J, Daud AI, Sosman JA, Carvajal RD, Chmielowski B, Postow MA, Weber JS, Sullivan RJ. Clinical outcomes in metastatic uveal melanoma treated with PD-1 and PD-L1 antibodies. Cancer. 2016 Nov 15;122(21):3344-3353. doi: 10.1002/cncr.30258. Epub 2016 Aug 17.
- Chandran SS, Somerville RPT, Yang JC, Sherry RM, Klebanoff CA, Goff SL, Wunderlich JR, Danforth DN, Zlott D, Paria BC, Sabesan AC, Srivastava AK, Xi L, Pham TH, Raffeld M, White DE, Toomey MA, Rosenberg SA, Kammula US. Treatment of metastatic uveal melanoma with adoptive transfer of tumour-infiltrating lymphocytes: a single-centre, two-stage, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017 Jun;18(6):792-802. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30251-6. Epub 2017 Apr 7.
- Garcia-Castro J, Alemany R, Cascallo M, Martinez-Quintanilla J, Arriero Mdel M, Lassaletta A, Madero L, Ramirez M. Treatment of metastatic neuroblastoma with systemic oncolytic virotherapy delivered by autologous mesenchymal stem cells: an exploratory study. Cancer Gene Ther. 2010 Jul;17(7):476-83. doi: 10.1038/cgt.2010.4. Epub 2010 Feb 19.
- Melen GJ, Franco-Luzon L, Ruano D, Gonzalez-Murillo A, Alfranca A, Casco F, Lassaletta A, Alonso M, Madero L, Alemany R, Garcia-Castro J, Ramirez M. Influence of carrier cells on the clinical outcome of children with neuroblastoma treated with high dose of oncolytic adenovirus delivered in mesenchymal stem cells. Cancer Lett. 2016 Feb 28;371(2):161-70. doi: 10.1016/j.canlet.2015.11.036. Epub 2015 Dec 3.
- Cascallo M, Alonso MM, Rojas JJ, Perez-Gimenez A, Fueyo J, Alemany R. Systemic toxicity-efficacy profile of ICOVIR-5, a potent and selective oncolytic adenovirus based on the pRB pathway. Mol Ther. 2007 Sep;15(9):1607-15. doi: 10.1038/sj.mt.6300239. Epub 2007 Jun 19.
- Suzuki K, Fueyo J, Krasnykh V, Reynolds PN, Curiel DT, Alemany R. A conditionally replicative adenovirus with enhanced infectivity shows improved oncolytic potency. Clin Cancer Res. 2001 Jan;7(1):120-6.
- Garcia M, Moreno R, Gil-Martin M, Cascallo M, de Olza MO, Cuadra C, Piulats JM, Navarro V, Domenech M, Alemany R, Salazar R. A Phase 1 Trial of Oncolytic Adenovirus ICOVIR-5 Administered Intravenously to Cutaneous and Uveal Melanoma Patients. Hum Gene Ther. 2019 Mar;30(3):352-364. doi: 10.1089/hum.2018.107. Epub 2018 Nov 13.
- Franco-Luzon L, Gonzalez-Murillo A, Alcantara-Sanchez C, Garcia-Garcia L, Tabasi M, Huertas AL, Chesler L, Ramirez M. Systemic oncolytic adenovirus delivered in mesenchymal carrier cells modulate tumor infiltrating immune cells and tumor microenvironment in mice with neuroblastoma. Oncotarget. 2020 Jan 28;11(4):347-361. doi: 10.18632/oncotarget.27401. eCollection 2020 Jan 28.
- Rincon E, Cejalvo T, Kanojia D, Alfranca A, Rodriguez-Milla MA, Gil Hoyos RA, Han Y, Zhang L, Alemany R, Lesniak MS, Garcia-Castro J. Mesenchymal stem cell carriers enhance antitumor efficacy of oncolytic adenoviruses in an immunocompetent mouse model. Oncotarget. 2017 Jul 11;8(28):45415-45431. doi: 10.18632/oncotarget.17557.
- Morales-Molina A, Gambera S, Cejalvo T, Moreno R, Rodriguez-Milla MA, Perise-Barrios AJ, Garcia-Castro J. Antitumor virotherapy using syngeneic or allogeneic mesenchymal stem cell carriers induces systemic immune response and intratumoral leukocyte infiltration in mice. Cancer Immunol Immunother. 2018 Oct;67(10):1589-1602. doi: 10.1007/s00262-018-2220-2. Epub 2018 Jul 31.
- Cejalvo T, Perise-Barrios AJ, Del Portillo I, Laborda E, Rodriguez-Milla MA, Cubillo I, Vazquez F, Sardon D, Ramirez M, Alemany R, Del Castillo N, Garcia-Castro J. Remission of Spontaneous Canine Tumors after Systemic Cellular Viroimmunotherapy. Cancer Res. 2018 Sep 1;78(17):4891-4901. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-3754. Epub 2018 Jul 10.
- Kennedy S, Rice M, Toomey S, Horgan N, Hennessey BT, Larkin A. An insight into the molecular genetics of a uveal melanoma patient cohort. J Cancer Res Clin Oncol. 2018 Oct;144(10):1861-1868. doi: 10.1007/s00432-018-2705-6. Epub 2018 Jul 14.
- Teng MW, Ngiow SF, Ribas A, Smyth MJ. Classifying Cancers Based on T-cell Infiltration and PD-L1. Cancer Res. 2015 Jun 1;75(11):2139-45. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-0255.
- Piulats JM, Espinosa E, de la Cruz Merino L, Varela M, Alonso Carrion L, Martin-Algarra S, Lopez Castro R, Curiel T, Rodriguez-Abreu D, Redrado M, Goma M, Rullan AJ, Calvo Gonzalez A, Berrocal-Jaime A. Nivolumab Plus Ipilimumab for Treatment-Naive Metastatic Uveal Melanoma: An Open-Label, Multicenter, Phase II Trial by the Spanish Multidisciplinary Melanoma Group (GEM-1402). J Clin Oncol. 2021 Feb 20;39(6):586-598. doi: 10.1200/JCO.20.00550. Epub 2021 Jan 8.
- Piulats Rodriguez, J. M. et al. Phase II study evaluating ipilimumab as a single agent in the first-line treatment of adult patients (Pts) with metastatic uveal melanoma (MUM): The GEM-1 trial. J. Clin. Oncol. 32, 9033 (2014).
- Ruano D, Lopez-Martin JA, Moreno L, Lassaletta A, Bautista F, Andion M, Hernandez C, Gonzalez-Murillo A, Melen G, Alemany R, Madero L, Garcia-Castro J, Ramirez M. First-in-Human, First-in-Child Trial of Autologous MSCs Carrying the Oncolytic Virus Icovir-5 in Patients with Advanced Tumors. Mol Ther. 2020 Apr 8;28(4):1033-1042. doi: 10.1016/j.ymthe.2020.01.019. Epub 2020 Jan 21.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Anticipado)
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Neoplasias por sitio
- Enfermedades de los ojos
- Tumores neuroectodérmicos
- Neoplasias De Células Germinales Y Embrionarias
- Neoplasias De Tejido Nervioso
- Enfermedades uveales
- Tumores neuroendocrinos
- Nevos y Melanomas
- Neoplasias Oculares
- Melanoma
- Neoplasias uveales
Otros números de identificación del estudio
- PULSE-UM
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .