전이성 포도막 흑색종 환자를 대상으로 한 AloCelyvir의 I/II상 연구 (PULSE-UM)

0. 배경:

포도막 흑색종(UM)은 고아 신생물이지만 성인에서 가장 흔한 원발성 안내 악성 종양입니다. 5년 전체 생존율(OS)은 50% 미만입니다. 이 높은 사망률은 높은 전이 발생률과 적극적인 치료 부족으로 인해 발생합니다. 전이 양상은 순수한 혈행성 파종과 간으로 전이되는 경향이 있다는 점에서 피부 흑색종(CM)과 다릅니다. 3. 간 전이가 발생하면 기대 수명이 8-9개월로 단축됩니다. 화학 요법 치료는 전이성 UM(mUM)에서 성공적이지 않으며 전체 반응률(ORR)이 5% 미만입니다. 화학 요법이 생존을 연장하고 UM 환자의 5년 생존율이 25년 동안 개선되지 않았다는 증거는 없습니다. 새로운 표적 치료법은 결과를 개선하지 못했습니다.

PULSE-UM 연구는 면역 체계 활성화를 추구하는 첨단 치료법으로 mUM 환자를 치료하고 새로운 면역 요법 표적을 식별하기 위해 다양한 방식으로 mUM 면역 환경을 연구할 계획입니다.

1. 연구 설계 개요.

   이것은 간 질환을 동반한 전이성 포도막 흑색종 환자를 대상으로 한 AloCelyvir의 단일군, 단일 센터, I/II상 연구입니다. 이 연구는 스크리닝, 치료 및 후속 조치의 3단계로 나뉩니다. 정보에 입각한 동의를 얻은 후 피험자는 적격성 기준을 평가하고 필수 종양 생검을 수행하기 위해 선별 단계에 들어갑니다. 기준을 충족하면 적격 피험자가 치료 단계에 들어갑니다. 환자는 AloCelyvir를 매주 주입받게 됩니다. 새로운 종양 생검은 필수이며 +28일 +/- 3일(4주)경에 수행됩니다. 치료는 연속 8주 동안 투여되지만 질병 진행, 용인할 수 없는 독성 또는 환자 철수로 인해 중단될 수 있습니다. 8주 기간을 마쳤거나 허용할 수 없는 독성으로 인해 또는 조사자의 판단으로 인해 치료를 중단한 피험자는 추적 단계(먼저 PFS에 대해 진행까지 그리고 최근에는 사망까지 장기 추적)에 들어갑니다.

   8주 기간을 마쳤거나 허용할 수 없는 독성으로 인해 또는 조사자의 판단으로 인해 치료를 중단한 피험자는 처음 12개월(48주) 동안 8주마다 종양의 방사선학적 평가를 받게 되며, 이후에는 12주마다 종양에 대한 방사선학적 평가를 받게 됩니다. 질병의 진행(진행 추적). 또한 AloCelyvir를 1회 이상 투여받은 환자도 안전성 평가를 시작합니다. 안전성 평가는 처음 12개월(48주) 동안 8주마다 수행됩니다.

   진행으로 인해 더 이상 AloCelyvir를 투여받지 않는 피험자는 사망할 때까지 또는 연구가 끝날 때까지(이전에 어떤 일이 발생하든) 장기 OS 후속 조치에 들어갑니다.

   질병 진행 없이 대체 치료로 전환한 피험자는 진행까지 이미지 테스트를 통해 정식 후속 조치를 받고, 진행 후에는 사망 날짜를 기록하기 위한 장기 추적 조사를 받게 됩니다.

2. 스크리닝 단계.

   스크리닝은 -28일과 제1 치료 투여 전인 0일 사이에 발생할 것이다. 스크리닝 기간의 목적은 포함/제외 기준에 명시된 대로 프로토콜 적격성을 확립하는 것입니다.

   연구 절차 및 종양 생검 샘플에 대한 정보에 입각한 동의는 등록 전에 종양 생검 샘플 획득 및 분석을 허용하기 위해 연구가 각 피험자에게 충분히 설명된 후 28일 스크리닝 창 이전에 얻어야 합니다.

   동의서에 서명하기 전에 다른 이유로 실험실 또는 영상 절차를 수행한 경우 환자의 동의 하에 선별 목적으로 사용할 수 있습니다. 그러나 모든 검사 실험실 및 이미징 결과는 등록 후 28일 이내에 획득해야 합니다.

   AloCelyvir와의 병용 치료 후 간질 세포 집단을 비교하기 위해 치료 시작 전 간 생검에서 얻은 의무적인 신선한 종양 조직을 스크리닝 방문 중에 수집하고(환자가 정보에 입각한 동의서에 서명한 후) 실험실 매뉴얼에 설명된 내용에 따라 관리해야 합니다. 절차가 환자에게 위험을 부여하지 않는 한 기본 종양 생검 및 약 +28일(4주) 수집이 의무화됩니다. 진행 시 종양 생검 수집은 선택 사항이지만 강력하게 권장됩니다.

   스크리닝 평가의 결과는 연구 약물의 첫 번째 투여(1주기/1일) 이전에 얻어야 합니다. 평가는 투약 전 -1일 또는 사이클 1/1일에 수행할 수 있습니다. 임신 테스트(해당되는 경우)를 포함한 임상 실험실 테스트는 연구 약물의 첫 번째 투여 전 72시간 이내에 수행할 수 있습니다. 기준선 방문을 완료하고 계속해서 포함/제외 기준을 충족하는 피험자는 본 연구의 치료 단계를 시작할 것입니다.

3. 치료 단계.

   치료 단계는 첫 번째 환자 등록 시 시작되며 4주(28일)의 2주기로 구성됩니다. 치료 단계는 마지막 환자가 치료 공장을 마치면 종료됩니다.

   일단 등록하고 eCRF로부터 등록 확인 양식을 받은 피험자는 AloCelyvir 0.5x106 세포/kg을 매주 IV 주입받습니다.

   치료는 8주 동안 또는 확인된 질병 진행, 허용할 수 없는 독성, 동의 철회 또는 다른 중단 기준이 충족될 때까지 계속됩니다. CTCAE 기준에 따른 모든 3등급 또는 4등급 독성은 수석 연구원, UICEC 약물 감시 팀장 및 IDIBELL의 임상 시험 부서가 구성한 안전 위원회에서 논의됩니다. 이 위원회는 독성을 허용할 수 없는 것으로 간주합니다.

   등록과 치료 시작 사이의 시간을 최소화하기 위해 모든 노력을 기울여야 합니다. (즉. 등록 후 2일 이내).

   +28일 +/- 3일에 간 생검에서 추가 필수 신선한 종양 조직을 수집하여 AloCelyvir 병용 치료 후 간질 세포 집단을 비교해야 합니다. 시료 관리는 실험실 매뉴얼에 자세히 설명되어 있습니다.

   LFT, 전체 혈구 수 및 크레아티닌에 대한 결과는 AloCelyvir의 주입을 시작하기 전에 이용 가능해야 하며 투약/분배 전에 치료 의사 또는 조사자가 검토해야 합니다.

   대상체는 독성을 면밀히 추적하기 위해 치료 단계 동안 격주로 조사관이 방문할 것입니다. 환자는 그 후 적어도 매달 그리고 연구책임자가 필요하다고 간주할 때마다 방문해야 합니다.

   피험자는 처음 48주 동안 8주마다 종양에 대한 방사선학적 평가를 받고 질병이 진행될 때까지 12주마다 종양에 대한 평가를 받게 됩니다. 이 일정은 질병 진행 이외의 다른 이유로 인한 투여 지연 또는 치료 종료와 관계없이 반드시 따라야 합니다.

   안전성 평가는 방문할 때마다 수행되며 필요에 따라 환자 인터뷰와 조사, 병력 및 병용 약물과 같은 추가 소스 문서 검토가 포함됩니다.

4. 치료 방문 종료.

   AloCelyvir의 마지막 계획 투여 후 4주에 예정된 방문은 치료 종료 방문으로 간주됩니다. 이 방문은 어떤 이유로든 치료 종료 후 28 +/-3일로 예정되어야 합니다.

5. 진행(PFS) 후속 조치.

   RECIST 1.1에 따라 질병 진행 이외의 이유로 치료를 종료한 환자는 질병이 진행될 때까지 8주마다(최대 48주) 및 12주마다 또는 임상적으로 지시된 종양 평가를 따를 것입니다.

6. 장기 추적 단계.

   모든 환자(질병 진행 후 또는 문서화된 진행 없이 환자가 대체 치료로 전환한 경우)는 사망 또는 연구가 종료될 때까지 추적해야 합니다. 날짜와 사망 이유는 환자 기록과 eCRF에 일관되게 문서화되어야 합니다.

7. 안전성 평가를 위한 연구 감독.

이 프로토콜에는 안전 부품과 확장 부품이 포함됩니다. 처음 3명의 환자는 안전 부분에 포함됩니다. 이 질병에 대한 표준 치료법이 부족하고 예후가 좋지 않기 때문에 환자 등록 사이에 시간 제한이 적용되지 않습니다.

이 3명의 환자 모두가 최소 4회 AloCelyvir 투여를 받았을 때, 수석 연구원은 UIECC의 약물 감시 팀장 및 IDIBELL의 임상 시험 유닛과 함께 보고된 독성에 대해 논의하고 검토할 것입니다. 3등급 또는 4등급 독성이 나타나지 않으면 안전 부분이 닫히고 확장 부분이 시작됩니다. 3등급 독성이 제시되고 팀 평가 후 추가 3명의 환자가 안전 부분에 포함됩니다. 이 새로운 안전 부품에는 동일한 독성 평가가 적용됩니다.

안전성 부분과 확장 부분 모두에 있는 환자는 치료 단계 동안 매주 방문하고 치료 종료 방문을 하게 됩니다. 앞으로 모든 환자는 진행 추적 단계에 들어갑니다. 이 단계에서 진행 방문과 함께 환자는 안전성 평가도 받게 됩니다. 안전성 평가는 처음 48주 동안 8주마다(AloCelyvir의 마지막 투여 후) 수행됩니다.

피험자는 안전, 의료 또는 개인적 이유로 언제든지 AloCelyvir를 중단할 수 있습니다. 8주의 치료 기간이 끝나기 전에 연구 약물을 중단하기로 선택한 환자는 진행 추적 기간에 추적되고 질병 진행이 문서화되거나 대체 항암 치료가 시작될 때까지 정기적으로 예정된 질병 평가를 계속 받게 됩니다. 또한 AloCelyvir를 1회 이상 투여받은 환자도 안전성 평가를 시작합니다.

모든 대상체는 전체 생존에 대해 추적될 것이며 투여된 모든 진행 후 암 치료가 기록될 것이다. 피험자는 언제든지 추가 연구 참여에 대한 동의를 철회할 수 있습니다. 방문을 중단한 피험자는 가능한 한 우편, 전화 또는 기타 수단으로 후속 조치하여 방문하지 않은 이유, 치료 순응도, 이상반응 유무 등의 정보를 수집하고, 및 징후 및 증상의 임상 과정 및 정보는 eCRF에 기록됩니다.

연구 또는 치료를 조기에 중단한 피험자는 다음과 같은 주요 이유 중 1가지 이유로 중단될 것입니다. 일차적 이유에 더하여, 피험자는 이러한 이유 중 하나 이상을 중단에 대한 이차적 이유로 표시했을 수 있습니다. 연구 처분 정보는 적절한 eCRF에서 수집됩니다. 어떤 이유로든 연구에서 제외된 피험자는 교체되지 않을 수 있습니다.

안전성은 모든 CTCAE 등급(심각도 증가 및 감소 모두에 대해) 및 심각한 부작용(SAE)을 포함하는 모든 AE를 모니터링하고 기록함으로써 평가될 것입니다. 혈액학 및 임상 화학의 정기적인 모니터링; 신체검사; 방문 및 절차 일정에 자세히 설명된 바와 같이 활력 징후 및 심전도(ECG)의 정기적인 측정.

안전성 평가는 각 방문에서 PI에 의해 수행되며, 모든 결과는 eCRF에서 수집되며, 해당되는 경우 안전성 평가 섹션에 자세히 설명된 내용에 따라 후원자에게 신속하게 통보됩니다. Coordinating Investigator는 약물감시 감시를 위해 IDIBELL의 주요 담당자가 될 것이며, 접수된 각각의 새로운 SAE에 대해 UICEC로부터 통보를 받고 연구 긴급 독성 관리에 참여할 것입니다. 또한 사이트에서 보고된 모든 새로운 SAE가 포함된 월별 보고서가 사이트와 스폰서 모두에게 배포됩니다. 연간 안전성 보고서(DSUR)는 임상 시험에 대한 현재 규정에서 요구하는 대로 관할 당국에 보내기 전에 시험의 누적 안전성 정보로 정교화되고 조정 조사자, 후원자 및 산업 파트너에게 제출됩니다.

또한, 수석 연구원은 UIECC의 약물감시 팀장 및 IDIBELL의 임상 시험 유닛과 함께 매달 만나 보고된 모든 SAE에 대해 논의합니다. 그들은 또한 AloCelyvir에 대한 인과관계를 평가하고 연구의 안전성 프로파일을 감독하기 위해 3-4-5등급 독성이 보고될 때마다 만날 것입니다. 또한 연구의 안전성 부분에 있는 첫 번째 환자 3명이 AloCelyvir를 처음 4번 주입받은 후에 만날 것입니다.

언제라도 연구의 안전성 프로필이 허용되지 않는 경우 후원사가 시정 조치를 시행하고 그렇지 않으면 연구가 중단됩니다.