AloCelyvir 在转移性葡萄膜黑色素瘤患者中的 I/II 期研究 (PULSE-UM)

0. 背景：

葡萄膜黑色素瘤 (UM) 是一种孤儿肿瘤，但它是成人中最常见的原发性眼内恶性肿瘤。 5 年时的全球总生存率 (OS) 低于 50%。 这种升高的死亡率是由高转移发生率和缺乏积极治疗引起的。 考虑到纯血源性传播和转移到肝脏的倾向，转移行为不同于皮肤黑色素瘤 (CM) 3。当发生肝转移时，预期寿命会缩短至 8-9 个月。 化疗治疗转移性 UM (mUM) 不成功，总反应率 (ORR) 低于 5%。 没有证据表明化疗可以延长生存期，UM 患者的 5 年生存率在 25 年内没有提高。 新的靶向疗法并未改善结果。

PULSE-UM 研究计划用一种旨在激活免疫系统的先进疗法来治疗 mUM 患者，并以不同方式研究 mUM 免疫环境以确定新的免疫治疗靶点。

1. 研究设计概述。

   这是一项单臂、单中心、I/II 期 AloCelyvir 研究，用于患有转移性葡萄膜黑色素瘤并伴有肝病的受试者。 这项研究分为 3 个阶段：筛选、治疗和随访。 获得知情同意后，受试者将进入筛选阶段以评估资格标准并进行强制性肿瘤活检。 符合标准后，符合条件的受试者将进入治疗阶段。 患者将每周接受一次 AloCelyvir 输注。 新的肿瘤活检将是强制性的，并在 +28 +/- 3 天（第 4 周）左右进行。 治疗将连续 8 周进行，但可以因疾病进展、不可接受的毒性或患者退出而停止。 已经完成 8 周时间或由于不可接受的毒性或由于研究者判断而停止治疗的受试者将进入随访阶段（首先是 PFS 直至进展，最近是长期随访直至死亡）。

   已经完成 8 周时间或由于不可接受的毒性或由于研究者判断而停止治疗的受试者将在前 12 个月（48 周）期间每 8 周接受一次肿瘤放射学评估，然后每 12 周一次，直到疾病进展（进展随访）。 此外，已接受至少 1 剂 AloCelyvir 的患者也将启动安全性评估。 在前 12 个月（48 周）内，将每 8 周进行一次安全评估。

   由于进展而不再接受 AloCelyvir 的受试者将进入长期 OS 随访，直到他们死亡或直到研究结束（无论之前发生什么）。

   在疾病没有进展的情况下转为替代治疗的受试者将接受影像测试的正式随访，直至进展，并在进展后进行长期随访以记录死亡日期。

2. 筛选阶段。

   筛选将在第 -28 天和第 0 天之间进行，即第一次治疗给药之前。 筛选期的目的是建立方案资格，如纳入/排除标准中指定的那样。

   在向每位受试者充分解释研究后，应在 28 天筛选窗口之前获得研究程序和肿瘤活检样本的知情同意，以便在登记前进行肿瘤活检样本采集和分析。

   如果在签署同意书之前出于其他原因进行了实验室或成像程序，则这些可以在患者同意的情况下用于筛选目的。 但是，所有筛选实验室和成像结果必须在入组后 28 天内获得。

   在开始治疗之前，必须从肝脏活组织检查中提取新鲜肿瘤组织，以比较与 AloCelyvir 联合治疗后的基质细胞群，应在筛选访视期间（在患者签署知情同意书后）收集，并根据实验室手册中的详细说明进行管理。 除非该程序会给患者带来风险，否则必须收集基线肿瘤活检和大约第 +28 天（第 4 周）。 在进展时收集肿瘤活检是可选的，但强烈鼓励。

   筛选评估的结果必须在首次服用研究药物（第 1 周期/第 1 天）之前获得。 评估可在给药前第-1天或第1周期/第1天进行。 可在研究药物首次给药前 72 小时内进行包括妊娠试验（如适用）在内的临床实验室试验。 完成基线访问并继续符合纳入/排除标准的受试者将开始本研究的治疗阶段。

3. 治疗阶段。

   治疗阶段将从第一位患者入组时开始，包括 2 个周期，每周期 4 周（28 天）。 当最后一名患者完成治疗工厂时，治疗阶段将结束。

   一旦注册并收到来自 eCRF 的登记表确认，受试者将接受每周一次的 AloCelyvir 0.5x106 细胞/kg 静脉输注。

   治疗将持续 8 周或直到确认疾病进展、不可接受的毒性、撤回同意或满足其他中止标准。 根据 CTCAE 标准，任何 3 级或 4 级毒性都将在由首席研究员、UICEC 药物警戒小组负责人和 IDIBELL 临床试验部门组成的安全委员会中进行讨论。 该委员会将认为毒性是不可接受的或不可接受的。

   应尽一切努力尽量减少登记和开始治疗之间的时间。 （IE。 注册后 2 天内）。

   应在第 +28 +/- 3 天收集来自肝脏活检的额外强制性新鲜肿瘤组织，以比较联合治疗 AloCelyvir 后的基质细胞群。 样品的管理在实验室手册中有详细说明。

   在开始输注 AloCelyvir 之前，必须获得 LFT、全血细胞计数和肌酐的结果，并在给药/分配之前由治疗医师或研究人员审查。

   研究人员将在治疗阶段每隔一周拜访受试者，以密切跟进毒性。 此后至少每个月以及每次首席研究员认为有必要时都应拜访患者。

   受试者将在前 48 周内每 8 周接受一次肿瘤放射学评估，然后每 12 周接受一次肿瘤评估，直至疾病进展。 无论由于疾病进展以外的其他原因导致的任何给药延迟或治疗结束，都必须遵循该时间表。

   安全评估将在每次访问时进行，包括患者面谈和审查额外的来源文件，如调查、病史和合并用药，如有需要。

4. 治疗访视结束。

   安排在 AloCelyvir 最后一次计划剂量后 4 周的访问将被视为治疗结束访问。 出于任何原因，应将此访视安排在治疗结束后 28 +/-3 天。

5. 进展（PFS）跟进。

   根据 RECIST 1.1，由于疾病进展以外的任何原因而终止治疗的患者将每 8 周（直至第 48 周）和之后每 12 周或临床指示进行一次肿瘤评估，直至疾病进展。

6. 长期随访阶段。

   所有患者（无论是在疾病进展后还是在没有记录到进展的情况下转为替代治疗的情况下），都应进行随访直至死亡或研究结束。 死亡日期和原因应一致地记录在患者记录和 eCRF 中。

7. 研究监督安全评价。

该协议将包含一个安全部分，然后是一个扩展部分。 前 3 名患者将被纳入安全部分。 由于这种疾病缺乏标准治疗和预后不良，因此患者入组之间没有时间限制。

当所有这 3 名患者都接受了至少 4 次 AloCelyvir 给药时，首席研究员与 UICEC 药物警戒小组负责人和 IDIBELL 的临床试验部门将讨论和审查报告的毒性。 如果没有出现 3 级或 4 级毒性，安全部分将关闭，然后扩展部分将开始。 如果出现 3 级毒性，并且在团队评估后，将另外 3 名患者纳入安全性部分。 相同的毒性评估将应用于这个新的安全部分。

安全部分和扩展部分的患者将在治疗阶段每周进行一次访问，然后进行治疗结束访问。 此后，所有患者将进入进展随访阶段。 在此阶段，随着访问的进展，患者还将进行安全性评估。 在最初的 48 周内，将每 8 周（在最后一剂 AloCelyvir 后）进行一次安全性评估。

出于安全、医疗或个人原因，受试者可以随时选择停用 AloCelyvir。 选择在 8 周治疗期结束前停止研究药物的患者将在进展随访期间接受随访，并继续接受定期安排的疾病评估，直到记录到疾病进展或开始替代抗癌治疗。 此外，已接受至少 1 剂 AloCelyvir 的患者也将启动安全性评估。

将跟踪所有受试者的总生存期，并记录所给予的所有进展后癌症治疗。 受试者可以随时撤回对进一步参与研究的同意。 对已停止回访的受试者将尽可能通过邮件、电话或其他方式进行跟踪，以收集信息，例如未能返回的原因和治疗依从性状况、是否存在不良事件、体征和症状的临床过程，并将这些信息记录在 eCRF 中。

提前退出研究或治疗的受试者将因以下主要原因之一而停止：不良事件、失访、受试者选择、疾病进展或管理/其他。 除了主要原因外，受试者可能已经指出这些原因中的 1 个或多个作为停药的次要原因。 将在适当的 eCRF 上收集研究处置信息。 不得更换因任何原因从研究中移除的受试者。

将通过监测和记录所有 AE 来评估安全性，包括所有 CTCAE 等级（增加和减少严重性）和严重不良事件（SAE）；定期监测血液学和临床化学；身体检查；定期测量生命体征和心电图 (ECG)，详见就诊时间表和程序。

安全性评估将由 PI 在每次访问中进行，所有发现将收集在 eCRF 中，并且在适用时，将根据安全性评估部分中的详细信息快速通知申办者。 协调研究者将是 IDIBELL 中药物警戒监测的主要联系人，并且将由 UICEC 告知收到的每个新 SAE，并将参与研究突发毒性的管理。 此外，站点报告的包含所有新 SAE 的月度报告将同时分发给站点和申办方。 年度安全报告 (DSUR) 将根据试验的累积安全信息进行详细阐述，并提交给协调研究者、赞助商和行业合作伙伴，然后根据当前临床试验法规的要求发送给主管当局。

此外，首席研究员与 UICEC 的药物警戒小组负责人和 IDIBELL 的临床试验部门将每月开会讨论所有报告的 SAE。 每次报告 3-4-5 级毒性时，他们也会开会，以评估与 AloCelyvir 的因果关系和监督研究的安全概况。 此外，将在研究安全部分的前 3 名患者接受前 4 次 AloCelyvir 输注后召开会议。

如果在任何时候研究的安全概况不可接受，申办者将实施纠正措施，否则研究将停止。