Fas I/II-studie av AloCelyvir hos patienter med metastaserande uveal melanom (PULSE-UM)

0. Bakgrund:

Uveal melanom (UM) är en föräldralös neoplasm men det är den vanligaste primära intraokulära maligna tumören hos vuxna. Den globala överlevnaden (OS) efter 5 år är lägre än 50 %. Denna förhöjda dödlighet orsakas av en hög förekomst av metastaser och avsaknad av aktiv terapi. Det metastaserande beteendet skiljer sig från kutant melanom (CM) med tanke på den rent hematogena spridningen och benägenheten att metastasera till levern 3. När levermetastaser utvecklas minskar den förväntade livslängden till 8-9 månader. Kemoterapibehandling är misslyckad vid metastaserande UM (mUM) och resulterar i mindre än 5 % total respons (ORR). Det finns inga bevis för att kemoterapi förlänger överlevnaden och 5-årsöverlevnaden för patienter med UM har inte förbättrats på 25 år. Nya riktade terapier har inte förbättrat resultat.

PULSE-UM-studien planerar att behandla mUM-patienter med en avancerad terapi som syftar till att aktivera immunförsvaret och att studera mUM-immunmiljön på olika sätt för att identifiera nya immunterapimål.

1. Översikt över studiedesign.

   Detta är en enarms-, singelcenter, fas I/II-studie av AloCelyvir hos patienter med metastaserande uvealt melanom med leversjukdom. Denna studie är uppdelad i tre faser: Screening, behandling och uppföljning. Efter att informerat samtycke har erhållits går försökspersonerna in i screeningsfasen för att bedöma behörighetskriterier och utföra en obligatorisk tumörbiopsi. Efter att ha uppfyllt kriterierna kommer kvalificerade försökspersoner att gå in i behandlingsfasen. Patienterna kommer att få en infusion av AloCelyvir varje vecka. Ny tumörbiopsi kommer att vara obligatorisk och utföras runt dag +28 +/- 3 dagar (vecka 4). Behandlingen kommer att administreras i 8 veckor i följd men kan avbrytas på grund av sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet eller patientens abstinens. Patienter som har avslutat 8-veckorsperioden eller har avbrutit behandlingen på grund av oacceptabel toxicitet eller på grund av utredarens bedömning kommer att gå in i uppföljningsfasen (först för PFS fram till progression och på senare tid långtidsuppföljning fram till döden).

   Försökspersoner som har avslutat 8-veckorsperioden eller har avbrutit behandlingen på grund av oacceptabel toxicitet eller på grund av utredarens bedömning kommer att genomgå radiologiska utvärderingar av tumören var 8:e vecka under de första 12 månaderna (48 veckor) och sedan var 12:e vecka tills sjukdomsprogression (progressionsuppföljning). Patienter som har fått minst 1 dos AloCelyvir kommer också att initiera säkerhetsutvärderingarna. Säkerhetsutvärderingar kommer att utföras var 8:e vecka under de första 12 månaderna (48 veckor).

   Försökspersoner som inte längre får AloCelyvir på grund av progression kommer att gå in i den långsiktiga OS-uppföljningen fram till deras död eller till slutet av studien (vad som än händer innan).

   Försökspersoner som har bytt till en alternativ behandling utan sjukdomsprogression kommer att få en formell uppföljning med bildtester fram till progression, och efter progression långtidsuppföljning för att registrera dödsdatum.

2. Screeningsfas.

   Screening kommer att ske mellan dag -28 och dag 0, dvs innan den första behandlingen administreras. Syftet med screeningsperioden är att fastställa protokollberättigande, som specificeras i inklusions-/exkluderingskriterierna.

   Informerat samtycke till studieprocedurer och tumörbiopsiprov bör erhållas före 28-dagars screeningfönstret efter att studien har förklarats fullständigt för varje försöksperson, för att möjliggöra insamling och analys av tumörbiopsiprov före inskrivning.

   Om laboratorie- eller bildbehandlingsprocedurer utfördes av alternativa skäl innan samtycke undertecknades, kan dessa användas för screening med patientens samtycke. Alla screeninglaboratorie- och bildbehandlingsresultat måste dock ha erhållits inom 28 dagar efter registreringen.

   En obligatorisk färsk tumörvävnad från leverbiopsier innan behandlingen påbörjas för att jämföra stromacellpopulationer efter kombinationsbehandling med AloCelyvir bör samlas in under screeningbesöket (efter att informerat samtycke har undertecknats av patienten) och hanteras enligt vad som beskrivs i laboratoriemanualen. Insamling av baslinjetumörbiopsier och runt dag +28 (vecka 4) är obligatoriskt om inte proceduren innebär en risk för patienten. Insamling av tumörbiopsier vid tidpunkten för progression är valfritt men uppmuntras starkt.

   Resultat av screeningbedömningar måste erhållas före den första dosen av studieläkemedlet (cykel 1/dag 1). Bedömningar kan utföras på dag -1 eller på cykel 1/dag 1 före dosering. Kliniska laboratorietester inklusive graviditetstest (i tillämpliga fall) kan utföras inom 72 timmar före den första dosen av studieläkemedlet. Försökspersoner som slutför baslinjebesöket och fortsätter att uppfylla inklusions-/exkluderingskriterierna kommer att påbörja behandlingsfasen av denna studie.

3. Behandlingsfas.

   Behandlingsfasen börjar vid tidpunkten för inskrivningen av den första patienten och kommer att bestå av 2 cykler på 4 veckor (28 dagar). Behandlingsfasen avslutas när den sista patienten avslutar reningsverket.

   När försökspersonerna väl har registrerats och fått bekräftelse på registreringsformuläret från eCRF kommer försökspersonerna att få en intravenös infusion av AloCelyvir 0,5x106 celler/kg varje vecka.

   Behandlingen kommer att fortsätta i 8 veckor eller tills bekräftad sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet, återkallande av samtycke eller annat avbrytande kriterium är uppfyllt. Eventuell toxicitet av grad 3 eller grad 4 enligt CTCAE-kriterier kommer att diskuteras i en säkerhetskommitté som bildas av huvudutredaren, chefen för UICEC Pharmacovigilance Team och enheten för kliniska prövningar vid IDIBELL. Denna kommitté kommer att bedöma toxiciteten som oacceptabel eller inte.

   Alla ansträngningar bör göras för att minimera tiden mellan inskrivning och påbörjad behandling. (dvs. inom 2 dagar efter registreringen).

   Ytterligare en obligatorisk färsk tumörvävnad från leverbiopsier på dag +28 +/- 3 dagar bör samlas in för att jämföra stromacellpopulationer efter kombinationsbehandling med AloCelyvir. Hantering av provet beskrivs i laboratoriemanualen.

   Resultat för LFT, fullt blodvärde och kreatinin måste vara tillgängliga innan en infusion av AloCelyvir påbörjas, och granskas av den behandlande läkaren eller utredaren innan dosering/dispensering.

   Försökspersoner kommer att besökas av utredare varannan vecka under behandlingsfasen för att noggrant följa upp toxicitet. Patienterna bör besökas minst varje månad därefter och varje gång som huvudutredaren bedömer det nödvändigt.

   Försökspersonerna kommer att genomgå radiologiska utvärderingar av tumören var 8:e vecka under de första 48 veckorna och sedan var 12:e vecka tills sjukdomsprogression. Detta schema MÅSTE följas oberoende av eventuella förseningar i doseringen eller slutet av behandlingen på grund av annan orsak än sjukdomsprogression.

   Säkerhetsbedömningar kommer att utföras vid varje besök och inkluderar patientintervju och granskning av ytterligare källdokumentation såsom utredningar, sjukdomshistoria och samtidig medicinering, efter behov.

4. Slut på behandlingsbesök.

   Besöket som planeras 4 veckor efter den sista planerade dosen av AloCelyvir kommer att betraktas som avslutat behandlingsbesök. Detta besök bör schemaläggas till 28 +/-3 dagar efter avslutad behandling av någon anledning.

5. Progression (PFS) uppföljning.

   Patienter som avslutar behandlingen på grund av någon annan anledning än sjukdomsprogression, enligt RECIST 1.1, kommer att följa tumörutvärderingar var 8:e vecka (upp till vecka 48) och var 12:e vecka eller kliniskt indicerat därefter, tills sjukdomsprogression.

6. Långsiktig uppföljningsfas.

   Alla patienter (både efter sjukdomsprogression eller i det fall att patienter har bytt till en alternativ behandling utan dokumenterad progression) ska följas tills döden eller studien avslutas. Dödsdatum och dödsorsak bör dokumenteras konsekvent i patientjournalen och i eCRF.

7. Studietillsyn för säkerhetsutvärdering.

Detta protokoll kommer att innehålla en säkerhetsdel följt av en expansionsdel. De första 3 patienterna kommer att ingå i säkerhetsdelen. På grund av brist på standardbehandling och dyster prognos för denna sjukdom kommer ingen tidsbegränsning mellan patientregistrering att tillämpas.

När alla dessa 3 patienter fick minst 4 AloCelyvir-administrationer kommer huvudutredaren tillsammans med chefen för läkemedelsövervakningsteamet vid UICEC och enheten för kliniska prövningar vid IDIBELL att diskutera och granska den rapporterade toxiciteten. Om ingen grad 3 eller grad 4 toxicitet presenterades kommer säkerhetsdelen att stängas och sedan börjar expansionsdelen. Om en toxicitet av grad 3 presenterades och efter teamutvärderingen kommer ytterligare 3 patienter att inkluderas i säkerhetsdelen. Samma toxicitetsutvärdering kommer att tillämpas i denna nya säkerhetsdel.

Patienter inom både säkerhets- och expansionsdelen kommer att ha ett veckovis besök under behandlingsfasen följt av avslutande av behandlingen. Därefter kommer alla patienter att gå in i progressionsuppföljningsfasen. I denna fas, tillsammans med progressionsbesöken, kommer patienterna också att ha säkerhetsutvärderingen. Säkerhetsutvärderingar kommer att utföras var 8:e vecka (efter den sista dosen av AloCelyvir) under de första 48 veckorna.

En patient kan välja att avbryta behandlingen med AloCelyvir när som helst av säkerhetsskäl, medicinska eller personliga skäl. Patienter som väljer att avbryta studieläkemedlet före slutet av den 8 veckor långa behandlingsperioden kommer att följas i progressionsuppföljningsperioden och fortsätta att genomgå en regelbunden sjukdomsbedömning fram till dokumentation av sjukdomsprogression eller start av en alternativ anticancerbehandling. Patienter som har fått minst 1 dos AloCelyvir kommer också att initiera säkerhetsutvärderingarna.

Alla försökspersoner kommer att följas för total överlevnad och alla administrerade cancerbehandlingar efter progression kommer att registreras. Försökspersoner kan när som helst återkalla samtycke för fortsatt studiedeltagande. En försöksperson som har upphört att återvända för besök kommer att följas upp via post, telefon eller på annat sätt så mycket som möjligt för att samla in information såsom orsaken till att inte återvända och status för behandlingsföljsamhet, förekomst eller frånvaro av biverkningar, och kliniska förlopp av tecken och symtom, och informationen kommer att registreras i eCRF.

Försökspersoner som tidigt avbröt studien eller behandlingen kommer att avbrytas av en av dessa primära orsaker: biverkningar, förlorade till uppföljning, val av försöksperson, progressiv sjukdom eller administrativ/annan. Utöver det primära skälet kan försökspersonen ha angett 1 eller flera av dessa skäl som sekundära skäl för att avbryta behandlingen. Information om studiedisposition kommer att samlas in på lämplig eCRF. Ett försöksperson som tagits bort från studien av någon anledning får inte ersättas.

Säkerheten kommer att bedömas genom att övervaka och registrera alla biverkningar inklusive alla CTCAE-grader (för både ökande och minskande svårighetsgrad) och allvarliga biverkningar (SAE); regelbunden övervakning av hematologi och klinisk kemi; fysiska undersökningar; och regelbunden mätning av vitala tecken och elektrokardiogram (EKG) enligt beskrivningen i schemat för besök och procedurer.

Säkerhetsutvärdering kommer att utföras av PI vid varje besök, alla resultat kommer att samlas in i eCRF och, när så är tillämpligt, kommer de påskyndas att informeras sponsorn enligt vad som beskrivs i avsnittet Bedömning av säkerhet. Koordinerande utredare kommer att vara huvudkontakten i IDIBELL för övervakning av farmakovigilans och kommer att informeras av UICEC om varje ny SAE som tas emot och kommer att delta i hanteringen av toxicitet som uppstår i studien. Dessutom kommer en månadsrapport med alla nya SAE som rapporteras av sajter att distribueras både till sajter och sponsorer. Årliga säkerhetsrapporter (DSUR) kommer att utarbetas med den kumulativa säkerhetsinformationen för prövningen och skickas till samordnande utredare, sponsor och industripartner innan de skickas till behöriga myndigheter enligt gällande regler för kliniska prövningar.

Dessutom kommer huvudutredaren tillsammans med chefen för läkemedelsövervakningsteamet vid UICEC och enheten för kliniska prövningar vid IDIBELL att träffas varje månad för att diskutera alla rapporterade SAE. De kommer också att träffas varje gång en grad 3-4-5 toxicitet rapporteras för att bedöma orsakssamband till AloCelyvir och övervaka studiens säkerhetsprofil. De kommer också att träffas efter att de 3 första patienterna i säkerhetsdelen av studien har fått de första 4 infusionerna av AloCelyvir.

Om studiens säkerhetsprofil vid något tillfälle inte är acceptabel kommer sponsorn att vidta korrigerande åtgärder, annars skulle studien stoppas.