Semaglutidin vaikutus sepelvaltimon atheromaplakkiin (SEPLA)

Tyypin 2 diabetes mellitusta (DM2) sairastavilla potilailla katsotaan olevan suuri verisuoniriski (VR). VR-riski voi kuitenkin vaihdella riippuen muista kardiovaskulaarisista riskitekijöistä (CVRF), erityisesti dyslipidemiasta, tupakoinnista, verenpaineesta ja liikalihavuudesta. Korkeat verensokeriarvot ovat osa ateroskleroosin etiopatogeenistä perustaa, jonka verisuonikomplikaatiot ovat yleisin kuolinsyy ja vamma kehittyneissä maissa. Ateroskleroosia pidetään kroonisena immunoinflammatorisena prosessina, jolla on polygeeninen ja monitekijäinen alkuperä ja joka alkaa varhain verisuonten endoteelin toimintahäiriön vuoksi. Ateroskleroosi on dynaaminen prosessi, joka kehittyy ajoittain ajan myötä; toimettomuusjaksot ja nopea evoluutio ovat välissä ja vaihtelevat ympäristö- ja geneettisten tekijöiden vaikutuksesta. Useiden etiopatogeenisten ja ympäristötekijöiden seurauksena kehittyy vaurioita (plakkeja), joissa on suurempi tai pienempi lipidipitoisuus, kollageeni, elastiset kuidut ja kalsium. Ateroskleroottisten plakkien sijainti ja kehitysaste aiheuttavat erilaisia ​​ateroskleroottisen taudin muotoja, joille on tunnusomaista oireet ja merkit, jotka vastaavat verisuonen luumenin tukkeutumista ja heikentynyttä virtausta ja sen seurauksena (mahdollisesti kroonisen) iskemian esiintymistä. Ateroskleroottiselle sairaudelle voidaan myös luonnehtia plakin repeämä ja tromboottisten ilmiöiden ilmaantuminen (koska plakin lipidiydin on erittäin trombogeeninen ja laukaisee koagulaatio- ja verihiutaleiden adheesio- ja aggregaatiokaskadien aktivoitumisen) ja akuutin iskemian ilmenemismuotoja.

Ateroomaplakin koostumuksen ja kardiovaskulaaristen tapahtumien esiintymisen välinen suhde paljasti kuvantamistekniikoiden tarpeen, jotka pystyisivät tunnistamaan ateroskleroottisten leesioiden ahtauman asteen lisäksi myös niiden tilavuuden, koostumuksen ja tulehduksen tasot. tunnistaa mahdolliset suuren riskin plakit (haavoittuvat plakit). Kuvaustekniikoissa on invasiivisia tekniikoita, kuten sepelvaltimon angiografia tai sepelvaltimon angiografia, ultraääni tai intravaskulaarinen ultraääni (IVUS) ja optinen koherenssitomografia (OCT); ja ei-invasiiviset, kuten magneettikuvaus (MRI), positroniemissiotomografia (PET) ja tietokonetomografia.

Invasiivinen sepelvaltimon angiografia on perinteisesti ollut vertailukuvaustesti ahtauman asteen määrittämiseksi, ja se on edelleen suosituin menetelmä sepelvaltimon anatomian arvioinnissa ja ateroskleroottisten leesioiden tunnistamisessa. Angiografia antaa tietoa verisuonten ahtaumien lukumäärästä ja koosta, mutta ei anna tietoa plakin koostumuksesta. Antaa yksinkertaisesti kuvan sisäisestä valtimon luumenista, mutta se ei pysty kuvaamaan riittävästi suonen seinämää sen kehittyvän ateroskleroottisen plakin kanssa.

Suonensisäistä ultraääntä (IVUS) pidetään vertailumenetelmänä ateroskleroottisen plakin kuormituksen ja plakin ominaisuuksien arvioinnissa. IVUS on kuitenkin invasiivinen menetelmä, jolla on riskejä, sillä sitä ei voida käyttää koko sepelvaltimopuun tutkimiseen, vain valtimopuun yhdelle segmentille, eikä sitä ole tarkoitettu oireettomille henkilöille.

IVUS-tekniikka ja virtuaalinen histologia mahdollistavat ateroomaplakkien tunnistamisen verisuonipuussa ja voivat määrittää plakin koon, tilavuuden, koostumuksen ja jakautumisen. Tämän tekniikan rajoituksena on kuitenkin ultraäänisignaalin kyky tunkeutua kalkkiutuneen kudoksen läpi, mikä johtaa akustiseen varjoon kalkkiutuneen kudoksen jälkeen.

Tällä hetkellä sydämen kuvantamistekniikoiden kehityksen myötä sepelvaltimon tietokonetomografiaangiografia (CCTA) on otettu käyttöön ei-invasiivisena ja helposti sovellettavana menetelmänä sepelvaltimoiden suoraa visualisointia varten ilman tarvetta ottaa käyttöön katetria. sepelvaltimot CCTA:lla on ehdotettu sopivaksi menetelmäksi suonen seinämän muutosten kvalitatiiviseen havaitsemiseen, mikä mahdollistaa sepelvaltimoiden arvioinnin ja ateroskleroottisen plakin karakterisoinnin.

Viime vuosikymmenen aikana CCTA:ssa on havaittu useita edistysaskeleita, jotka ovat tehneet siitä yhden tärkeimmistä diagnostisista välineistä sepelvaltimon ateroskleroosin ei-invasiivisessa arvioinnissa potilailla, joilla on pieni tai keskitasoinen sepelvaltimotaudin todennäköisyys. CCTA voi olla hyödyllinen prognostisessa luokituksessa yhdessä klassisen CVRF:n kanssa potilailla, joilla on keskitasoinen kardiovaskulaarinen riski, tarkempi uudelleenluokittelu ja seulonta sepelvaltimon ateroskleroottisen taudin varhaisessa diagnosoinnissa tietyissä erityisriskissä olevissa potilasryhmissä.

Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että CCTA on verrattavissa IVUS:aan ateroomaplakkien luokittelussa. Siksi CCTA tulee esiin ei-invasiivisena vaihtoehdona plakkien karakterisointiin verrattuna muihin tekniikoihin, kuten IVUS.

Sepelvaltimon CCTA on vakiinnuttanut asemansa luotettavana ja tarkana työkaluna sepelvaltimon ateroskleroottisen plakin ja ahtauman havaitsemiseen. Koska CCTA tarjoaa tietoa plakin kuormituksesta ja suuren riskin plakkien ominaisuuksista, näiden parametrien lisääminen CCTA:n perinteiseen tulkintaan, joka rajoittuu ahtauman havaitsemiseen, voisi parantaa tämän menetelmän tehokkuutta sepelvaltimon varhaisessa havaitsemisessa. sydänsairaus.

Plakkien ominaisuuksia analysoidaan yleensä kvalitatiivisella (subjektiivisella) tavalla. Tämä rajoitus voidaan ratkaista käyttämällä uusia analyyttisiä alustoja, jotka mahdollistavat sepelvaltimoplakin ominaisuuksien automaattisen kvantifioinnin suurella tarkkuudella ja toistettavuudella. Tässä yhteydessä on kehitetty ohjelmistotyökaluja ateroomaplakkien automaattiseen kvantifiointiin CCTA-kuvissa. Tällä alueella erottuu joukosta QAngio CT (Medis Medical Imaging System, Alankomaat), ohjelmistotyökalu, joka on suunniteltu suorittamaan CCTA-tietosarjoissa olevien kuvien kvantitatiivista analysointia. CCTA-aineistoissa ohjelmisto pystyy havaitsemaan verisuonen seinämän ja luumenin ääriviivat, joita käytetään sepelvaltimoplakkien automaattiseen kvantitatiiviseen arviointiin. Mitä tulee ateroskleroottisen plakin karakterisointiin, ohjelmisto pystyy analysoimaan virtuaalista histologiaa ja erottamaan keskimääräisen, kuitumaisen plakin, fibro-rasvaisen, nekroottisen ja kalkkiutuneen, ja siitä seuraa prognostinen vaikutus. Koko sepelvaltimopuun parametrit saadaan itsenäisesti: verisuonen pituus, plakin määrä, plakin tilavuus, plakin enimmäispaksuus, kuituplakin tilavuus ja prosenttiosuus, fibro-rasvaplakki, nekroottinen plakki ja kalsiumplakki, suurin ahtauma alueittain ja halkaisija. Tällä ohjelmistotyökalulla on useita etuja verrattuna IVUS-analyysiin. Ensinnäkin CCTA-tekniikan ei-invasiivisuus, jonka perusteella tämä työkalu suorittaa kvantitatiivisen plakkianalyysin, mahdollistaa peräkkäisen analyysin pienemmällä riskillä kuin IVUS:lla. Lisäksi aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet QAngio CT:n ja IVUS-pohjaisen analyysin välisen korrelaation lumen ahtauma-alueen, plakin kuormituksen ja remodelling-indeksin suhteen. Toisaalta, vaikka IVUS on plakin kvantifioinnin vertailumenetelmä, sen rajoituksena on vain sepelvaltimopuun tietyn segmentin analysointi, kun taas QAngio CT mahdollistaa sepelvaltimopuun täydellisen analyysin. Ateroomaplakin arviointitutkimuksessa tämä menetelmä voisi tarjota tietoa plakin koon lisäksi myös plakin ominaisuuksista.

Plakin tilavuuden muutosta on käytetty menestyksekkäästi plakin etenemisen seurantaan IVUS-tutkimuksissa. IVUS:n avulla plakin tilavuudet lasketaan ulomman elastisen kalvon alueen ja sepelvaltimon peräkkäisten poikkileikkausten onteloalueen välisenä erona. Verisuonen tilavuuden ja ontelon tilavuuden välinen ero muodostaa plakin kokonaistilavuuden. Näistä tilavuuksista voidaan johtaa muita parametreja, kuten plakkitaakka tai aterooman tilavuuden prosenttiosuus (PVA) tai aterooman kokonaistilavuus (VTA), koska PVA on toistettavin ja kuolinsyvyys liittyy kardiovaskulaariseen ennusteeseen.

Lisäksi viimeaikaiset tutkimukset ovat korreloineet plakin radiografisten ominaisuuksien arvioinnin (virtuaalinen histologia) potilaan ennusteen kanssa. QAngio CT tarjoaa automaattisen arvioinnin koko sepelvaltimolevyn ominaisuuksista radiologisten tiheyksien perusteella.

DM2:n ehkäisyä ja hoitoa tulisi pitää olennaisena osana ateroskleroottista sairautta. Lukuisissa ja laajoissa kliinisissä tutkimuksissa on osoitettu, että verensokeri- ja HbA1c-tason lasku vähentää kardiovaskulaarisia riskejä. Tämä tieto viittaa siihen, että DM2-hoito voi vaikuttaa ateroskleroosiin.

Lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet glukagonin kaltaisen peptidi-1:n (GLP-1) suotuisat vaikutukset erilaisten sydän- ja verisuonisairauksien ja muiden glykeemisen hallinnan ulkopuolella olevien vaikutusten, kuten korkean verenpaineen, painonhallinnan ja lipidiaineenvaihdunnan, hallinnassa. Kliinisessä käytännössä konkreettisten vaikutusten lisäksi GLP-1:een vaikuttavilla lääkkeillä on osoitettu olevan ateroskleroottisia vaikutuksia VR-tekijöiden säätelyn vuoksi tai suoria vaikutuksia endoteelitasolla. GLP-1-välitteisiä laskuja ateroskleroosin biomarkkereissa, esim. B-tyypin natriureettisessa peptidissä (BNP), plasminogeeniaktivaattori-inhibiittorissa (PAI-1) ja C-reaktiivisessa proteiinissa (PCR), on havaittu muun muassa. Yksi tutkituista parametreista tämän parannuksen vahvistamiseksi ateroskleroosin etenemisessä on ollut kaulavaltimon sisäkalvon paksuuden hallinnan parantaminen, jolla on selviä etuja; Kuitenkin tutkimukset muissa verisuonissa, kuten sepelvaltimossa, ovat rajallisempia sekä osallistujien lukumäärän että tulosten suhteen.

Semaglutidin, GLP-1-agonistin, vaikutus ateroomaplakkileesioiden etenemiseen on julkaistu. Eläinmalleilla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että semaglutidihoito vähensi etenemistä anti-inflammatoristen mekanismien avulla, riippumatta painonpudotuksesta ja glykeemisestä kontrollista. Semaglutidihoito SUSTAIN6:ssa ja liraglutidihoito LEADER-tutkimuksessa osoittivat plaseboon verrattuna etua vakavissa sydänhaitallisissa tapahtumissa (MACE) (HR [95 %:n luottamusväli (CI)]: 0,87 [0,78; 0,97] LEADER ja 0,74 [0,58; 0,95] SUSTAIN 6) potilailla, joilla on ateroskleroottinen sairaus, johon liittyy tai ei ole aiempia iskeemisiä tapahtumia. Kirjoittajat voivat vahvistaa kirjallisuuden tarkastelun jälkeen, että GLP-1:n vaikutus ateroomaplakkiin ei ole lopullisesti tiedossa, vaan sen sijaan spekuloidaan eläinmalleissa saatujen tulosten perusteella ja suurelta osin kliinisissä tutkimuksissa tehdyistä kardiovaskulaarisista löydöksistä.