Wirkung von Semaglutid bei koronarer Atheromplaque (SEPLA)

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (DM2) gelten als Patienten mit hohem vaskulärem Risiko (VR). Das VR-Risiko kann jedoch je nach Vorhandensein anderer kardiovaskulärer Risikofaktoren (CVRFs), insbesondere Dyslipidämie, Rauchgewohnheiten, Bluthochdruck und Fettleibigkeit, variieren. Hohe Blutglukosespiegel sind Teil der ätiopathogenen Basis von Atherosklerose, deren vaskuläre Komplikationen die Hauptursache für Tod und Behinderung in entwickelten Ländern sind. Atherosklerose gilt als chronischer immuninflammatorischer Prozess polygenen und multifaktoriellen Ursprungs, der aufgrund einer vaskulären endothelialen Dysfunktion früh beginnt. Atherosklerose ist ein dynamischer Prozess, der sich mit der Zeit intermittierend entwickelt; Perioden der Inaktivität und schnellen Evolution werden durch Umwelt- und genetische Faktoren durchsetzt und moduliert. Als Ergebnis einer Reihe von ätiopathogenen und umweltbedingten Faktoren entwickeln sich Läsionen (Plaques) mit mehr oder weniger Lipidgehalt, Kollagen, elastischen Fasern und Kalzium. Die Lokalisation und der Grad der Entwicklung atherosklerotischer Plaques führen zu unterschiedlichen Formen der atherosklerotischen Erkrankung, die durch Symptome und Zeichen gekennzeichnet sind, die der Obstruktion des Gefäßlumens mit verringertem Fluss und dem daraus resultierenden Auftreten einer (möglicherweise chronischen) Ischämie entsprechen. Eine atherosklerotische Erkrankung kann auch durch das Aufbrechen der Plaque und das Auftreten von thrombotischen Phänomenen (da der Lipidkern der Plaque stark thrombogen ist und die Aktivierung der Gerinnungs- und Blutplättchenadhäsions- und Aggregationskaskaden auslöst) mit Manifestationen einer akuten Ischämie gekennzeichnet sein.

Der Zusammenhang zwischen der Zusammensetzung der Atherom-Plaques und dem Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse offenbarte den Bedarf an bildgebenden Verfahren, die nicht nur den Stenosegrad atherosklerotischer Läsionen, sondern auch deren Volumen, Zusammensetzung und Entzündungsgrade erkennen und somit in der Lage sind um mögliche Hochrisiko-Plaques (vulnerable Plaques) zu identifizieren. Innerhalb der bildgebenden Verfahren gibt es invasive Verfahren wie Koronarangiographie oder Koronarangiographie, Ultraschall oder intravaskulärer Ultraschall (IVUS) und optische Kohärenztomographie (OCT); und nicht-invasiv, wie z. B. Magnetresonanztomographie (MRI), Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und Computertomographie.

Die invasive Koronarangiographie war traditionell der bildgebende Referenztest zur Bestimmung des Stenosegrades und ist nach wie vor das Verfahren der Wahl für die Beurteilung der Koronaranatomie und die Identifizierung atherosklerotischer Läsionen. Die Angiographie gibt Aufschluss über die Anzahl und Größe der Gefäßstenose, lässt aber keine Rückschlüsse auf die Plaquezusammensetzung zu. Liefert lediglich ein Bild des inneren arteriellen Lumens, ist aber nicht in der Lage, die Gefäßwand mit ihrer sich entwickelnden atherosklerotischen Plaque angemessen darzustellen.

Der intravaskuläre Ultraschall (IVUS) gilt als Referenzmethode zur Beurteilung der atherosklerotischen Plaquebelastung und der Plaqueeigenschaften. IVUS ist jedoch eine invasive Methode, die Risiken birgt, nicht zur Untersuchung des gesamten Koronarbaums, sondern nur in einem Segment des Arterienbaums verwendet werden kann und für asymptomatische Personen nicht indiziert ist.

Die IVUS-Technik plus virtuelle Histologie ermöglicht die Identifizierung von Atherom-Plaques im Gefäßbaum und kann die Größe, das Volumen, die Zusammensetzung und die Verteilung der Plaque quantifizieren. Eine Einschränkung dieser Technik ist jedoch die Fähigkeit des Ultraschallsignals, das verkalkte Gewebe zu durchdringen, was zu einem akustischen Schatten hinter dem verkalkten Gewebe führt.

Gegenwärtig wurde mit den neuen Fortschritten in der Entwicklung von Herzbildgebungstechniken die koronare Computertomographie-Angiographie (CCTA) als nicht-invasive und einfach anzuwendende Methode zur direkten Visualisierung von Koronararterien ohne die Notwendigkeit, einen Katheter einzuführen, eingeführt der Koronargefäße mittels CCTA wurde als geeignete Methode zum qualitativen Nachweis von Gefäßwandveränderungen vorgeschlagen, die eine Beurteilung der Koronararterien und die Charakterisierung der atherosklerotischen Plaque erlaubt.

In den letzten zehn Jahren wurden bei der CCTA mehrere Fortschritte erzielt, die sie zu einem der wichtigsten diagnostischen Instrumente für die nicht-invasive Beurteilung der koronaren Atherosklerose bei Patienten mit geringer bis mittlerer Wahrscheinlichkeit einer koronaren Herzkrankheit gemacht haben. CCTA kann für die prognostische Klassifizierung zusammen mit der klassischen CVRF bei Patienten mit mittlerem kardiovaskulärem Risiko, für eine genauere Neuklassifizierung und als Screening für die Frühdiagnose einer koronaren atherosklerotischen Erkrankung bei bestimmten Gruppen von Patienten mit besonderem Risiko nützlich sein.

Frühere Studien haben gezeigt, dass CCTA bei der Klassifizierung von Atherom-Plaques mit IVUS vergleichbar ist. CCTA erweist sich daher im Vergleich zu anderen Techniken wie IVUS als nicht-invasive Alternative zur Plaquecharakterisierung.

Die koronare CCTA hat sich als zuverlässiges und genaues Instrument zum Nachweis von koronaren atherosklerotischen Plaques und Stenosen etabliert. Da die CCTA Informationen über die Plaquelast und die Eigenschaften von Hochrisikoplaques liefert, könnte die Ergänzung der traditionellen Interpretation der CCTA, die auf die Erkennung von Stenosen beschränkt ist, um diese Parameter die Effizienz dieser Methode zur Früherkennung von Koronarerkrankungen verbessern Herzkrankheit.

Plaquemerkmale werden in der Regel qualitativ (subjektiv) analysiert. Diese Einschränkung kann durch den Einsatz neuer analytischer Plattformen gelöst werden, die eine automatisierte Quantifizierung der Eigenschaften der Koronarplaque mit hoher Genauigkeit und Reproduzierbarkeit ermöglichen. In diesem Zusammenhang wurden Software-Tools zur automatisierten Quantifizierung von Atherom-Plaques in CCTA-Bildern entwickelt. In diesem Bereich sticht QAngio CT (Medis Medical Imaging System, Niederlande) hervor, ein Softwaretool zur quantitativen Analyse von Bildern in CCTA-Datensätzen. In den CCTA-Datensätzen ist die Software in der Lage, die Konturen der Gefäßwand und des Lumens zu erkennen, die für automatisierte quantitative Auswertungen von Koronarplaques verwendet werden. Was die Charakterisierung der atherosklerotischen Plaque betrifft, so ist die Software in der Lage, virtuelle Histologie zu analysieren, wobei zwischen faseriger Plaque, fibro-fettiger, nekrotischer und verkalkter Plaque unterschieden wird, was sich auf die Prognose auswirkt. Die Parameter des gesamten Koronarbaums werden unabhängig voneinander erhalten: Gefäßlänge, Plaquelast, Plaquevolumen, maximale Dicke der Plaque, Volumen und Prozentsatz der fibrösen Plaque, fibro-fettigen Plaque, nekrotischen Plaque und Kalziumplaque, maximale Stenose nach Bereich und nach Durchmesser. Dieses Softwaretool hat gegenüber der Analyse auf Basis des IVUS eine Reihe von Vorteilen. Erstens ermöglicht die Nicht-Invasivität der CCTA-Technik, auf der dieses Tool eine quantitative Plaqueanalyse durchführt, eine konsekutive Analyse mit einem geringeren Risiko als bei IVUS. Darüber hinaus haben frühere Studien die Korrelation zwischen QAngio CT und IVUS-basierter Analyse in Bezug auf den Bereich der Lumenstenose, die Plaquelast und den Remodeling-Index gezeigt. Obwohl IVUS die Referenzmethode für die Plaque-Quantifizierung ist, hat es andererseits die Einschränkung, nur ein bestimmtes Segment des Koronarbaums zu analysieren, während QAngio CT die vollständige Analyse des Koronarbaums ermöglicht. In einer Bewertungsstudie zu Atheroma-Plaques konnte diese Methode nicht nur Informationen über die Größe der Plaque, sondern auch über die Eigenschaften der Plaque liefern.

Die Veränderung des Plaquevolumens wurde in Studien mit IVUS erfolgreich zur Überwachung der Plaqueprogression eingesetzt. Unter Verwendung von IVUS werden Plaquevolumina als die Differenz zwischen der Fläche der äußeren elastischen Membran und der Lumenfläche für aufeinanderfolgende Querschnitte einer Koronararterie berechnet. Die Differenz zwischen dem Volumen des Gefäßes und dem Volumen des Lumens bildet das Gesamtvolumen der Plaque. Aus diesen Volumina können andere Parameter wie die Plaquebelastung oder der Prozentsatz des Atheromvolumens (PVA) oder das Gesamtvolumen des Atheroms (VTA) abgeleitet werden, wobei PVA am besten reproduzierbar ist und die Mauser sich auf die kardiovaskuläre Prognose bezieht.

Darüber hinaus haben neuere Studien die Bewertung der radiologischen Merkmale von Plaque (virtuelle Histologie) mit der Prognose des Patienten korreliert. Das QAngio CT bietet eine automatisierte Bewertung der Eigenschaften der gesamten Koronarbaumplatte basierend auf radiologischen Dichten.

Die Vorbeugung und Behandlung von DM2 sollte als wesentlicher Bestandteil der atherosklerotischen Erkrankung angesehen werden. In zahlreichen und umfangreichen klinischen Studien wurde gezeigt, dass eine Verringerung des Blutzucker- und HbA1c-Spiegels zu einer Verringerung der kardiovaskulären Risiken führt. Dieses Wissen legt nahe, dass Atherosklerose durch eine DM2-Behandlung beeinflusst werden kann.

Zahlreiche Studien haben die vorteilhaften Wirkungen von Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) bei der Kontrolle verschiedener kardiovaskulärer Pathologien und anderer Effekte gezeigt, die über die glykämische Kontrolle hinausgehen, wie z. B. Bluthochdruck, Gewichtskontrolle und Fettstoffwechsel. Zusätzlich zu den in der klinischen Praxis greifbaren Wirkungen haben Arzneimittel, die GLP-1 beeinflussen, aufgrund der Kontrolle von VR-Faktoren nachweislich antiatherosklerotische Wirkungen oder direkte Wirkungen auf Endothelebene. GLP-1-vermittelte Abnahmen von Atherosklerose-Biomarkern, z. B. natriuretisches Peptid vom B-Typ (BNP), Plasminogen-Aktivator-Inhibitor (PAI-1) und C-reaktives Protein (PCR), wurden unter anderem beobachtet. Einer der Parameter, die untersucht wurden, um diese Verbesserung des Fortschreitens der Atherosklerose zu validieren, war die Verbesserung der Kontrolle der Dicke der Karotis-Intima, was klare Vorteile hat; Studien in anderen Gefäßbetten, wie z. B. dem Herzkranzgefäß, sind jedoch sowohl hinsichtlich der Anzahl der Teilnehmer als auch der Ergebnisse begrenzter.

Die Wirkung von Semaglutid, einem GLP-1-Agonisten, auf das Fortschreiten von Atherom-Plaque-Läsionen wurde veröffentlicht. Studien in Tiermodellen haben gezeigt, dass die Behandlung mit Semaglutid das Fortschreiten durch entzündungshemmende Mechanismen unabhängig von Gewichtsverlust und glykämischer Kontrolle reduziert. Die Behandlung mit Semaglutid in SUSTAIN6 sowie die Behandlung mit Liraglutid in LEADER zeigten einen Nutzen gegenüber Placebo bei schwerwiegenden unerwünschten kardialen Ereignissen (MACE) (HR [95 % Konfidenzintervall (KI)]: 0,87 [0,78; 0,97] LEADER und 0,74 [0,58; 0,95] SUSTAIN 6) bei Patienten mit atherosklerotischer Erkrankung mit oder ohne vorherige ischämische Ereignisse. Die Autoren können nach Durchsicht der Literatur bestätigen, dass die Wirkung von GLP-1 auf Atherom-Plaque nicht definitiv bekannt ist, sondern stattdessen auf der Grundlage von Ergebnissen in Tiermodellen spekuliert und zu einem großen Teil von kardiovaskulären Befunden in klinischen Studien abgeleitet wurde.