Immuunisoluterapia (CAR-T) HIV-potilaiden ja B-solujen non-Hodgkin-lymfoomapotilaiden hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistuja, jonka ikä on >= 18 vuotta suostumushetkellä. Koska aksikabtageenisiloleucelin käytöstä alle 18-vuotiailla osallistujilla ei ole tällä hetkellä saatavilla tietoja annostelusta tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta.
• Osallistuja ymmärtää ja on valmis allekirjoittamaan kirjallisen tietoisen suostumusasiakirjan ennen tutkimustoimenpiteitä

• Osallistujalla tulee olla R/R aggressiivinen B-solu NHL, jolla on seuraavat histologiat:

  • Diffuusi suuri B-solulymfooma (DLBCL, mukaan lukien muunnettu indolentista histologiasta)
  • Korkea-asteen B-solulymfooma
  • Primaarinen mediastinaalinen B-solulymfooma
  • Follikulaarinen lymfooma, luokka 3B

• Osallistujan on täytynyt olla hoidettu antrasykliinillä ja rituksimabilla (tai muulla CD20-kohdeaineella) ja hänellä on oltava R/R-sairaus vähintään 2 hoitojakson jälkeen

  • Vähintään 2 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa, sen mukaan kumpi on lyhyempi, on täytynyt kulua aikaisemmasta systeemisestä syövän hoidosta silloin, kun koehenkilö antaa suostumuksensa

• Arvioitava sairaus joko:

  • Positroniemissiotomografia (PET) -positiivinen sairaus "Hodgkinin ja non-Hodgkinin lymfooman alkuarvioinnin, vaiheen ja vasteen arvioinnin suositukset: Lugano-luokitus" mukaisesti tai
  • Luuytimen osallisuus arvioitu luuytimen biopsialla
• Eastern Cooperative Oncology Group ECOG-suorituskyky =< 1 (Karnofsky >= 60 %)
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x iän mukaan sovitettu normaalin yläraja (ULN) TAI laskettu kreatiniinipuhdistuma (Cockcroft ja Gault) > 30 ml/min/1,73 m^2 (4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista)
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 5 x ULN ja kokonaisbilirubiini < 2,0 mg/dl (tai < 3,0 mg/dl henkilöillä, joilla on Gilbertin oireyhtymä tai maksan lymfomatoottinen infiltraatio tai jos he käyttävät atatsanaviiria tai indinaviiria (4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista)
• Riittävä keuhkojen toiminta, joka määritellään seuraavasti: =< Yleiset terminologiakriteerit haittatapahtumille (CTCAE) asteen 1 hengenahdistus ja happisaturaatio (SaO2) >= 92 % huoneilmasta (4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista)
• Riittävä sydämen toiminta, joka määritellään vasemman kammion ejektiofraktioksi (LVEF) >= 40 % määritettynä sydämen kaikututkimuksella tai MUGA-skannauksella, joka on tehty 1 kuukauden sisällä kelpoisuuden määrittämisestä
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä: >= 1000/mm^3 (4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista)
• Verihiutaleet: >= 75 000/mm^3 (4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista)
• Kokonaisbilirubiini: =< 1,5 x laitoksen normaalin yläraja (ULN) (3,0 x ULN Gilbertin oireyhtymäpotilailla) Jos kohonnut bilirubiini kuitenkin koetaan antiretroviraalisen hoidon seurauksena, kokonaisbilirubiinin on oltava = < 3,5 mg /dl edellyttäen, että suora bilirubiini on normaali ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja ALAT = < 3 x normaalin yläraja (4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista)
• Riittävä vaskulaarinen pääsy leukafereesitoimenpiteeseen ja solutuotteen antamiseen (joko perifeerinen linja tai leukafereesikatetri)
• Osallistujilla, jotka ovat saaneet aikaisempaa CD19-kohdennettua hoitoa, on oltava CD19-positiivinen lymfooma, joka on vahvistettu biopsialla aiemman CD19-kohdistetun hoidon päättymisen jälkeen
• Aksikabtageenisiloleucelin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaali- tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 12 kuukautta viimeisen axicabtagene ciloleucel -annoksen jälkeen. . Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille
• Miesten, joilla on hedelmällisessä iässä olevia kumppaneita, on suostuttava tehokkaan esteehkäisymenetelmän käyttämiseen ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja vuoden ajan viimeisen axicabtagene ciloleucel -annoksen jälkeen

• HIV-1-infektion dokumentointi jollakin seuraavista tavoista:

  • Lisensoidun terveydenhuollon tutkijan dokumentointi HIV-diagnoosista sairauskertomuksessa;
  • Todistus antiretroviraalisen hoidon (ART) vastaanottamisesta (vähintään kaksi erilaista lääkettä, jotka eivät ole resepti altistumista edeltävään ennaltaehkäisyyn [PrEP]) laillistetun terveydenhuollon tutkijan toimesta. Dokumentaatio voi olla ART-reseptimerkintä osallistujan sairauskertomukseen, osallistujan nimissä oleva kirjallinen ART-resepti tai ART-pilleripullot, joissa on osallistujan nimi;

  • HIV-1 ribonukleiinihapon (RNA) havaitseminen lisensoidulla HIV-1 RNA -määrityksellä, joka osoittaa > 1000 RNA-kopiota/ml;

    • Mikä tahansa liittovaltion hyväksymä, lisensoitu HIV-seulonta-vasta-aine- ja/tai HIV-vasta-aine/antigeeniyhdistelmämääritys, joka on vahvistettu toisella lisensoidulla HIV-määrityksellä, kuten HIV-1 Western blot -vahvistus tai HIV-vasta-aineiden nopea monipiste-erilaismääritys. HUOMAA: "Lisensoitu" määritys viittaa Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) hyväksymään määritykseen, joka vaaditaan kaikkiin Investigational New Drug (IND) -tutkimuksiin.
• HIV-viruskuorma alle 50 kopiota/ml FDA:n hyväksymillä määrityksillä 4 viikon sisällä ennen rekisteröintiä
• CD4-solumäärä on hankittava 4 viikon kuluessa ennen ilmoittautumista missä tahansa yhdysvaltalaisessa laboratoriossa, jolla on kliinisen laboratorion parannusten muutokset (CLIA) tai vastaava. Kaksikymmentä osallistujaa tutkitaan tavoitteena saada vähintään 6 osallistujaa, joiden CD4 <100 solua/uL
• Osallistujat, joilla on hepatiitti C (reaktiivinen anti-HCV-vasta-aine) ja hepatiitti B (HBsAg-positiivinen ja/tai anti-HBc-kokonaispositiivinen), voidaan ottaa mukaan, jos kokonaisbilirubiini on < 1,5 x normaalin yläraja (ULN). AST (seerumin glutamic oxaloacetic transaminase [SGOT]) ja ALT (seerumin glutamic pyruvic transaminase [SGPT]) on oltava = < 3 X laitoksen normaalin yläraja ja HBV deoksiribonukleiinihapon (DNA) < 100 IU/ml (jos hepatiitti B positiivinen ) 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista. Kirroosista ei saa olla merkkejä
• Osallistujien, joilla on hepatiitti B -ydinvasta-ainepositiivinen, on käytettävä viruslääkkeitä hepatiitti B:n estämiseksi koko tutkimuksen ajan, ja heidän on oltava valmiita jatkamaan hoitoa vähintään vuoden ajan aksikabtageeni-infuusion jälkeen.
• Osallistujat, jotka ovat valmiita jatkamaan ART:ta leukafereesin, valmistuksen ja infuusion sekä infuusion jälkeisen aksikabtageenisiloleucelin aikana

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat katsoivat, että heillä oli suuret mahdollisuudet hyötyä kliinisesti autologisesta siirrosta
• Osallistujat, joilla on vain keskushermostoon (CNS) liittyvä pahanlaatuisuus (huomaa: osallistujat, joilla on toissijainen keskushermostosairaus, saavat osallistua tutkimukseen
• Osallistujat, joilla on toinen aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain, jolla on tutkijan näkemyksen mukaan luonnollinen historia tai hoitokulku, joka saattaa häiritä tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointia
• Alemtutsumabihoito 6 kuukauden sisällä ennen odotettua leukafereesia tai fludarabiini- tai kladribiinihoito 3 kuukauden sisällä ennen odotettua leukafereesia
• Osallistujat, joilla on hallitsematon systeeminen sieni-, bakteeri-, virus- tai muu infektio huolimatta asianmukaisista antibiooteista tai muusta hoidosta ilmoittautumishetkellä
• Akuutti tai krooninen käänteis-isäntäsairaus
• Aiemmin jokin seuraavista sydän- ja verisuonisairauksista viimeisen 6 kuukauden aikana: luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin määrittelemänä, sydämen angioplastia tai stentointi, sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris tai muu kliinisesti merkittävä sydänsairaus
• Kliinisesti merkittäviä keskushermoston patologioita, kuten epilepsia, kohtaus, pareesi, afasia, aivohalvaus, vakavat aivovammat, dementia, Parkinsonin tauti, pikkuaivotauti, orgaaninen aivosyndrooma tai psykoosi, on aiemmin tai esiintynyt
• Raskaana olevat tai imettävät naiset. HUOMAA: Lisääntymiskykyisille naisille on tehtävä negatiivinen seerumin raskaustesti 48 tunnin sisällä ennen ehdollisen kemoterapian aloittamista. Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska aksikabtageenisiloleucelia ei ole tutkittu raskaana olevilla naisilla. Koska imeväisillä on tuntematon mutta mahdollinen haittavaikutusten riski, joka johtuu äidin hoidosta aksikabtageenisiloleucelilla, imettäminen on lopetettava, jos äitiä hoidetaan aksikabtageenisiloleucelilla. Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita

• Seuraavien käyttö:

  • Kortikosteroidien terapeuttiset annokset (määritelty > 20 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa) 7 päivän sisällä ennen leukafereesia tai 72 tuntia ennen aksikabtageenisiloleucelin antamista. Fysiologiset korvaavat, paikalliset ja inhaloitavat steroidit ovat sallittuja
  • Leukafereesin jälkeen taudinhallinnan ylläpitämiseksi annettu kemoterapia on lopetettava >= 7 päivää ennen ehdollista kemoterapiaa
  • Sytotoksiset kemoterapeuttiset aineet, joita ei pidetä lymfotoksisina (katso alla) viikon aikana ennen leukafereesia. Suun kautta otettavat kemoterapeuttiset aineet, mukaan lukien lenalidomidi ja ibrutinibi, ovat sallittuja, jos vähintään 3 puoliintumisaikaa on kulunut ennen leukafereesia
  • Lymfotoksiset kemoterapeuttiset aineet (esim. syklofosfamidi, ifosfamidi, bendamustiini) 2 viikon sisällä ennen leukafereesia
  • kokeelliset aineet, jotka on saatu 4 viikon sisällä ennen leukafereesia, ellei vastetta tai taudin etenemistä ole dokumentoitu kokeellisen hoidon aikana ja vähintään 3 puoliintumisaikaa on kulunut ennen leukafereesia
  • Immunosuppressiiviset hoidot 4 viikon sisällä ennen leukafereesia ja aksikabtageenisiloleucelin antoa (esim. kalsineuriinin estäjät, metotreksaatti tai muut kemoterapeuttiset aineet, mykofenolaatti, rapamysiini, talidomidi, immunosuppressiiviset vasta-aineet, kuten anti-IL6R, NF) tai anti-IL6R-vasta-aineet
  • Luovuttajien lymfosyytti-infuusiot (DLI) 6 viikon sisällä ennen aksikabtageenisiloleucelin antamista
  • Säteily 1 viikon sisällä ennen leukafereesia. Koehenkilöillä on oltava etenevä sairaus säteilytetyissä leesioissa tai heillä on oltava muita säteilyttämättömiä, PET-positiivisia leesioita, jotta he voivat olla kelvollisia. Yksittäisen leesion palliatiivinen sädehoito sallitaan kuitenkin enintään 2 viikkoa ennen leukafereesia, jos muita säteilyttämättömiä PET-positiivisia vaurioita esiintyy.
  • Ennakko CAR T-soluhoidon saaminen

• Osallistujat, joilla on merkkejä tai oireita, jotka viittaavat aktiiviseen keskushermostoon, suljetaan pois protokollasta seuraavin poikkeuksin: Seuraavat potilaat ovat mukana protokollassa:

  • Osallistujat, joilla on aiemmin hoidettu keskushermostohäiriö lymfooman tai leukemian takia ja joilla ei ole neurologisia oireita eikä merkkejä aktiivisesta lymfoomasta tai leukemiasta keskushermostossa koko selkärangan ja aivojen gadoliinilla tehostetulla magneettikuvauksella (MRI) 2 viikon sisällä ennen leukafereesia ja joilla ei ole neurologista etenemistä ennen axicabtagene ciloleucel (axi-cel) -infuusiota
  • Osallistujat, joilla on aktiivinen keskushermostohäiriö ja vakaat neurologiset oireet vähintään 3 viikkoa ennen leukafereesia ja joilla ei ole neurologista etenemistä ennen axi-cel-infuusiota. Näille potilaille tulee arvioida koko selkärangan ja aivojen gadoliinilla tehostettu magneettikuvaus 5 päivän sisällä ennen axicel-infuusiota keskushermoston sairauden laajuuden dokumentoimiseksi ennen axi-cel-infuusiota. Aivo-selkäydinnestenäytteet (CSF) solumäärän, sytologian ja solumarkkerien määrittämiseksi virtaussytometrisesti tulee myös ottaa mukaan 5 päivän kuluessa axi-cel-infuusion jälkeen, jos se on aiemmin ollut positiivinen
• Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaavat annokset = < 10 mg prednisonia vuorokaudessa ovat sallittuja aktiivisen autoimmuunisairauden puuttuessa. Osallistujat saavat käyttää paikallisia, okulaarisia, nivelensisäisiä, nenänsisäisiä ja inhaloitavia kortikosteroideja (minimaalisella systeemisellä imeytymisellä). Systeemisten kortikosteroidien fysiologiset korvausannokset ovat sallittuja, mukaan lukien jos >= 10 mg/vrk prednisoniaekvivalenttia. Lyhyt kortikosteroidikuori ennaltaehkäisyyn (esim. varjoaineallergia) tai ei-autoimmuunisairauksien hoitoon (esim. kosketusallergeenin aiheuttama viivästynyt yliherkkyysreaktio) on sallittu. Anabolisten steroidien käyttö on sallittua
• Osallistuja ei ole toipunut lähtötasolle tai CTCAE =< luokka 1 toksisuudesta, joka johtuu kaikista aikaisemmista hoidoista paitsi =< asteen 2 hiustenlähtö, neuropatia ja muut ei-kliinisesti merkitsevät haittatapahtumat (AE) edellyttäen, että kaikki muut kelpoisuusehdot täyttyvät
• Opportunistinen infektio viimeisen 3 kuukauden aikana, lukuun ottamatta orofaryngeaalista kandidiaasia
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin aksikabtageenisiloleucel tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio tai psykiatrinen sairaus, joka saattaa rajoittaa tutkimusvaatimusten noudattamista