Terapia de células inmunitarias (CAR-T) para el tratamiento de pacientes con VIH y linfoma no Hodgkin de células B

Criterios de inclusión:

• Participante con edad >= 18 años al momento del consentimiento. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de axicabtagene ciloleucel en participantes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• El participante es capaz de entender y está dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento del estudio.

• El participante debe tener NHL de células B agresivo R/R de las siguientes histologías:

  • Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL, incluso transformado de histología indolente)
  • Linfoma de células B de alto grado
  • Linfoma primario de células B del mediastino
  • Linfoma folicular, grado 3B

• El participante debe haber sido tratado con una antraciclina y rituximab (u otro agente dirigido a CD20) y tener enfermedad R/R después de al menos 2 líneas de terapia

  • Deben haber transcurrido al menos 2 semanas o 5 semividas, lo que sea más corto, desde cualquier tratamiento previo contra el cáncer sistémico en el momento en que el sujeto da su consentimiento.

• Enfermedad evaluable como:

  • Enfermedad positiva para tomografía por emisión de positrones (PET) de acuerdo con las "Recomendaciones para la evaluación inicial, estadificación y evaluación de la respuesta del linfoma de Hodgkin y no Hodgkin: la clasificación de Lugano", o
  • Compromiso de la médula ósea evaluado por biopsia de médula ósea
• Estado funcional ECOG del Grupo Oncológico Cooperativo del Este =< 1 (Karnofsky >= 60%)
• Creatinina sérica = < 1,5 x límite superior normal ajustado por edad (LSN) O aclaramiento de creatinina calculado (Cockcroft y Gault) > 30 ml/min/1,73 m^2 (dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción)
• Alanina aminotransferasa (ALT) = < 5 x LSN y bilirrubina total < 2,0 mg/dL (o < 3,0 mg/dL para sujetos con síndrome de Gilbert o infiltración linfomatosa del hígado o si toman atazanavir o indinavir (dentro de las 4 semanas antes de la inscripción)
• Función pulmonar adecuada, definida como =< Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE), disnea de grado 1 y saturación de oxígeno (SaO2) >= 92 % con aire ambiente (dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción)
• Función cardíaca adecuada, definida como fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF, por sus siglas en inglés) >= 40 % según lo evaluado por ecocardiograma o exploración de adquisición sincronizada de captación múltiple (MUGA, por sus siglas en inglés) realizada dentro de 1 mes de la determinación de elegibilidad
• Recuento absoluto de neutrófilos: >= 1000/mm^3 (dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción)
• Plaquetas: >= 75,000/mm^3 (dentro de las 4 semanas antes de la inscripción)
• Bilirrubina total: =< 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (ULN) (3,0 x ULN para pacientes con síndrome de Gilbert) Sin embargo, si se cree que la bilirrubina elevada es secundaria a la terapia antirretroviral, la bilirrubina total debe ser =< 3,5 mg /dL, siempre que la bilirrubina directa sea normal y la aspartato aminotransferasa (AST) y ALT = < 3 veces el límite superior de lo normal (dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción)
• Acceso vascular adecuado para el procedimiento de leucoféresis y para la administración del producto celular (ya sea vía periférica o catéter de leucoféresis)
• Los participantes que hayan recibido una terapia anterior dirigida a CD19 deben tener un linfoma CD19 positivo confirmado en una biopsia desde que completaron la terapia anterior dirigida a CD19
• Se desconocen los efectos de axicabtagene ciloleucel en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, mientras dure la participación en el estudio y 12 meses después de la última dosis de axicabtagene ciloleucel. . Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Los hombres que tienen parejas en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo de barrera eficaz antes de ingresar al estudio, mientras dure la participación en el estudio y durante 1 año después de la última dosis de axicabtagene ciloleucel

• Documentación de infección por VIH-1 mediante cualquiera de los siguientes:

  • Documentación del diagnóstico de VIH en el registro médico por un investigador de atención médica con licencia;
  • Documentación de recepción de terapia antirretroviral (TAR) (al menos dos medicamentos diferentes que no constituyen una receta para la profilaxis previa a la exposición [PrEP]) por parte de un investigador de atención médica con licencia. La documentación puede ser un registro de una receta de TAR en el expediente médico del participante, una receta escrita a nombre del participante para TAR o frascos de pastillas para TAR con una etiqueta que muestre el nombre del participante;

  • Detección de ácido ribonucleico (ARN) del VIH-1 mediante un ensayo autorizado de ARN del VIH-1 que demuestra >1000 copias de ARN/mL;

    • Cualquier anticuerpo de detección del VIH con licencia y aprobado por el gobierno federal y/o ensayo de combinación de anticuerpo/antígeno del VIH confirmado por un segundo ensayo de VIH con licencia, como una confirmación de transferencia Western del VIH-1 o un ensayo de diferenciación rápida de anticuerpos multipunto del VIH. NOTA: Un ensayo "autorizado" se refiere a un ensayo aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA), que se requiere para todos los estudios de nuevos fármacos en investigación (IND).
• Carga viral del VIH inferior a 50 copias/mL según ensayos aprobados por la FDA dentro de las 4 semanas anteriores al registro
• Se debe obtener un recuento de células CD4 dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción en cualquier laboratorio de EE. UU. que tenga una certificación de enmiendas de mejora de laboratorio clínico (CLIA) o su equivalente. Se estudiarán veinte participantes con el objetivo de inscribir un mínimo de 6 participantes con un CD4 <100 células/uL
• Los participantes que tienen hepatitis C (anticuerpo anti-HCV reactivo) y hepatitis B (HBsAg positivo y/o anti-HBc-Total positivo), pueden inscribirse, siempre que la bilirrubina total sea =< 1,5 x el límite superior normal institucional (LSN), AST (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y ALT (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) deben ser = < 3 X el límite superior institucional de lo normal, y el ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB <100 UI/mL (si la hepatitis B es positiva) ) dentro de las 4 semanas antes de la inscripción. No debe haber evidencia de cirrosis presente.
• Los participantes con anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B positivos deben recibir un agente antiviral para suprimir la hepatitis B durante todo el estudio y estar dispuestos a continuar la terapia durante al menos un año después de la infusión de axicabtagene
• Participantes que estén dispuestos a continuar con el TAR durante la leucoaféresis, la fabricación y la infusión y después de la infusión de axicabtagene ciloleucel

Criterio de exclusión:

• Los participantes sintieron que tenían una alta probabilidad de beneficiarse clínicamente del trasplante autólogo
• Participantes con compromiso del sistema nervioso central (SNC) solo por malignidad (nota: los participantes con compromiso secundario del SNC están permitidos en el estudio
• Participantes con una segunda neoplasia maligna previa o concurrente que, en opinión del investigador, tiene una historia natural o curso de tratamiento que tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación
• Tratamiento con alemtuzumab dentro de los 6 meses anteriores a la leucoféresis anticipada, o tratamiento con fludarabina o cladribina dentro de los 3 meses previos a la leucoféresis anticipada
• Participantes con infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras infecciones sistémicas no controladas a pesar de los antibióticos apropiados u otro tratamiento en el momento de la inscripción
• Presencia de enfermedad de injerto contra huésped aguda o crónica
• Antecedentes de cualquiera de las siguientes afecciones cardiovasculares en los últimos 6 meses: insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la definición de la New York Heart Association, angioplastia cardíaca o colocación de stent, infarto de miocardio, angina inestable u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa
• Antecedentes o presencia de patología del SNC clínicamente relevante, como epilepsia, convulsiones, paresia, afasia, accidente cerebrovascular, lesiones cerebrales graves, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa, síndrome cerebral orgánico o psicosis.
• Mujeres embarazadas o lactantes. NOTA: Las mujeres con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero negativa realizada dentro de las 48 horas antes de comenzar la quimioterapia de acondicionamiento. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque axicabtagene ciloleucel no se ha estudiado en mujeres embarazadas. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con axicabtagene ciloleucel, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con axicabtagene ciloleucel. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.

• Uso de lo siguiente:

  • Dosis terapéuticas de corticosteroides (definidas como > 20 mg/día de prednisona o equivalente) dentro de los 7 días anteriores a la leucoaféresis o 72 horas antes de la administración de axicabtagene ciloleucel. Se permiten esteroides de reemplazo fisiológico, tópicos e inhalados.
  • La quimioterapia administrada después de la leucoféresis para mantener el control de la enfermedad debe suspenderse >= 7 días antes de la quimioterapia de acondicionamiento
  • Agentes quimioterapéuticos citotóxicos que no se consideran linfotóxicos (ver más abajo) dentro de 1 semana antes de la leucoaféresis. Los agentes quimioterapéuticos orales, incluidos lenalidomida e ibrutinib, están permitidos si han transcurrido al menos 3 semividas antes de la leucaféresis.
  • Agentes quimioterapéuticos linfotóxicos (p. ej., ciclofosfamida, ifosfamida, bendamustina) dentro de las 2 semanas anteriores a la leucoféresis
  • Agentes experimentales recibidos dentro de las 4 semanas anteriores a la leucoféresis, a menos que no se documente una respuesta o progresión de la enfermedad durante la terapia experimental y hayan transcurrido al menos 3 semividas antes de la leucoféresis.
  • Terapias inmunosupresoras dentro de las 4 semanas anteriores a la administración de leucaféresis y axicabtagene ciloleucel (p. ej., inhibidores de calcineurina, metotrexato u otros quimioterapéuticos, micofenolato, rapamicina, talidomida, anticuerpos inmunosupresores como anti-TNF, anti-IL6 o anti-IL6R)
  • Infusiones de linfocitos de donantes (DLI) dentro de las 6 semanas anteriores a la administración de axicabtagene ciloleucel
  • Radiación dentro de 1 semana antes de la leucoféresis. Los sujetos deben tener una enfermedad progresiva en las lesiones irradiadas o tener lesiones PET positivas no irradiadas adicionales para ser elegibles. Sin embargo, la radiación paliativa a una sola lesión, si hay lesiones PET positivas no irradiadas adicionales, se permite hasta 2 semanas antes de la leucoaféresis.
  • Recepción previa de terapia de células T con CAR

• Los participantes con signos o síntomas indicativos de compromiso activo del SNC están excluidos del protocolo, con las siguientes excepciones: Los siguientes pacientes están incluidos en el protocolo:

  • Participantes con afectación del SNC previamente tratada por linfoma o leucemia, que no tienen síntomas neurológicos ni evidencia de linfoma activo o leucemia en el SNC mediante resonancia magnética nuclear (RMN) realzada con gadolinio total de la columna y el cerebro dentro de las 2 semanas anteriores a la leucoaféresis y sin progresión neurológica antes de la infusión de axicabtagene ciloleucel (axi-cel)
  • Participantes con afectación activa del SNC y síntomas neurológicos estables durante al menos 3 semanas antes de la leucoaféresis y sin progresión neurológica antes de la infusión de axi-cel. Estos pacientes deben someterse a una evaluación mediante una resonancia magnética realzada con gadolinio de la columna vertebral y el cerebro dentro de los 5 días antes de la infusión de axi-cel para documentar el alcance de la enfermedad del SNC antes de la infusión de axi-cel. El muestreo de líquido cefalorraquídeo (LCR) para recuento celular, citología y marcadores celulares mediante citometría de flujo también debe incluirse dentro de los 5 días posteriores a la infusión de axi-cel si previamente resultó positivo.
• Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal = < 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa. Los participantes pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima). Se permiten dosis fisiológicas de reemplazo de corticosteroides sistémicos, incluso si son >= 10 mg/día de equivalentes de prednisona. Se permite un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto). Se permite el uso de esteroides anabólicos.
• El participante no se ha recuperado al inicio o CTCAE =< grado 1 de la toxicidad debido a todas las terapias anteriores, excepto =< grado 2 alopecia, neuropatía y otros eventos adversos (EA) no clínicamente significativos, siempre que se cumplan todos los demás criterios de elegibilidad
• Infección oportunista en los últimos 3 meses, con excepción de la candidiasis orofaríngea
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a axicabtagene ciloleucel u otros agentes utilizados en el estudio
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, o enfermedad psiquiátrica con potencial para limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio