Terapia cellulare immunitaria (CAR-T) per il trattamento di pazienti con HIV e linfoma non-Hodgkin a cellule B

Criterio di inclusione:

• Partecipante con età >= 18 anni al momento del consenso. Poiché al momento non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di axicabtagene ciloleucel nei partecipanti di età < 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio
• - Il partecipante è in grado di comprendere e desidera firmare un documento di consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura di studio

• Il partecipante deve avere un NHL a cellule B aggressivo R/R delle seguenti istologie:

  • Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL, incluso trasformato da istologia indolente)
  • Linfoma a cellule B di alto grado
  • Linfoma primitivo a cellule B del mediastino
  • Linfoma follicolare, grado 3B

• Il partecipante deve essere stato trattato con un'antraciclina e rituximab (o altro agente mirato al CD20) e avere una malattia R/R dopo almeno 2 linee di terapia

  • Almeno 2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, devono essere trascorse da qualsiasi precedente terapia oncologica sistemica nel momento in cui il soggetto fornisce il consenso

• Malattia valutabile come:

  • Tomografia a emissione di positroni (PET)-malattia positiva secondo le "Raccomandazioni per la valutazione iniziale, la stadiazione e la valutazione della risposta del linfoma di Hodgkin e non-Hodgkin: la classificazione di Lugano", o
  • Coinvolgimento del midollo osseo valutato mediante biopsia del midollo osseo
• Performance status ECOG dell'Eastern Cooperative Oncology Group =< 1 (Karnofsky >= 60%)
• Creatinina sierica = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) aggiustato per l'età OPPURE clearance della creatinina calcolata (Cockcroft e Gault) > 30 mL/min/1,73 m^2 (entro 4 settimane prima dell'iscrizione)
• Alanina aminotransferasi (ALT) = < 5 x ULN e bilirubina totale < 2,0 mg/dL (o < 3,0 mg/dL per soggetti con sindrome di Gilbert o infiltrazione linfomatosa del fegato o se assumono atazanavir o indinavir (entro 4 settimane prima dell'arruolamento)
• Adeguata funzionalità polmonare, definita come =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) dispnea di grado 1 e saturazione di ossigeno (SaO2) >= 92% in aria ambiente (entro 4 settimane prima dell'arruolamento)
• Adeguata funzione cardiaca, definita come frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 40% valutata mediante ecocardiogramma o scansione MUGA (multiple uptake gated acquisition) eseguita entro 1 mese dalla determinazione dell'idoneità
• Conta assoluta dei neutrofili: >= 1.000/mm^3 (entro 4 settimane prima dell'arruolamento)
• Piastrine: >= 75.000/mm^3 (entro 4 settimane prima dell'arruolamento)
• Bilirubina totale: =< 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) (3,0 x ULN per i pazienti con sindrome di Gilbert) Se, tuttavia, si ritiene che la bilirubina elevata sia secondaria alla terapia antiretrovirale, la bilirubina totale deve essere =< 3,5 mg /dL, a condizione che la bilirubina diretta sia normale e l'aspartato aminotransferasi (AST) e ALT = < 3 volte il limite superiore della norma (entro 4 settimane prima dell'arruolamento)
• Accesso vascolare adeguato per la procedura di leucaferesi e per la somministrazione del prodotto cellulare (linea periferica o catetere per leucaferesi)
• I partecipanti che hanno ricevuto una precedente terapia mirata al CD19 devono avere un linfoma CD19 positivo confermato su una biopsia dal completamento della precedente terapia mirata al CD19
• Gli effetti di axicabtagene ciloleucel sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 12 mesi dopo l'ultima dose di axicabtagene ciloleucel . Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Gli uomini che hanno partner in età fertile devono accettare di utilizzare un efficace metodo contraccettivo di barriera prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 1 anno dopo l'ultima dose di axicabtagene ciloleucel

• Documentazione dell'infezione da HIV-1 mediante uno dei seguenti:

  • Documentazione della diagnosi di HIV nella cartella clinica da parte di un investigatore sanitario autorizzato;
  • Documentazione della ricezione della terapia antiretrovirale (ART) (almeno due diversi farmaci che non costituiscono una prescrizione per la profilassi pre-esposizione [PrEP]) da parte di un investigatore sanitario autorizzato. La documentazione può essere un record di una prescrizione ART nella cartella clinica del partecipante, una prescrizione scritta a nome del partecipante per ART o flaconi di pillole per ART con un'etichetta che mostra il nome del partecipante;

  • Rilevamento dell'acido ribonucleico (RNA) dell'HIV-1 mediante un test autorizzato dell'RNA dell'HIV-1 che dimostri >1000 copie di RNA/mL;

    • Qualsiasi test di combinazione anticorpo/antigene dell'HIV approvato a livello federale e autorizzato a livello federale, confermato da un secondo test dell'HIV autorizzato, come un Western blot di conferma dell'HIV-1 o un test di differenziazione dell'anticorpo multispot rapido dell'HIV. NOTA: Un test "autorizzato" si riferisce a un test approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti, che è richiesto per tutti gli studi sui nuovi farmaci sperimentali (IND)
• Carica virale dell'HIV inferiore a 50 copie/mL mediante test approvati dalla FDA entro 4 settimane prima della registrazione
• Un conteggio delle cellule CD4 deve essere ottenuto entro 4 settimane prima dell'arruolamento presso qualsiasi laboratorio statunitense che abbia una certificazione CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) o equivalente. Verranno studiati venti partecipanti con l'obiettivo di arruolare un minimo di 6 partecipanti con un CD4 <100 cellule/uL
• I partecipanti che hanno l'epatite C (anticorpo anti-HCV reattivo) e l'epatite B (HBsAg positivi e/o anti-HBc-Total positivi), possono essere arruolati, a condizione che la bilirubina totale sia =<1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN), AST (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT]) e ALT (transaminasi glutammico-piruvica sierica [SGPT]) devono essere = < 3 volte il limite superiore istituzionale della norma e HBV acido deossiribonucleico (DNA) <100 IU/mL (se l'epatite B è positiva ) entro 4 settimane prima dell'iscrizione. Non deve essere presente evidenza di cirrosi
• I partecipanti con anticorpo core dell'epatite B positivo devono assumere un agente antivirale per sopprimere l'epatite B durante lo studio ed essere disposti a continuare la terapia per almeno un anno dopo l'infusione di axicabtagene
• - Partecipanti disposti a continuare l'ART durante la leucaferesi, la produzione e l'infusione e dopo l'infusione di axicabtagene ciloleucel

Criteri di esclusione:

• I partecipanti sentivano di avere un'alta prospettiva di beneficiare clinicamente del trapianto autologo
• Partecipanti con coinvolgimento solo del sistema nervoso centrale (SNC) per tumore maligno (nota: i partecipanti con coinvolgimento secondario del SNC sono ammessi nello studio
• - Partecipanti con un secondo tumore maligno precedente o concomitante che, secondo l'opinione dello sperimentatore, ha una storia naturale o un corso di trattamento che ha il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale
• Trattamento con alemtuzumab entro 6 mesi prima della prevista leucaferesi o trattamento con fludarabina o cladribina entro 3 mesi prima della prevista leucaferesi
• Partecipanti con infezioni sistemiche fungine, batteriche, virali o di altro tipo non controllate nonostante gli antibiotici appropriati o altri trattamenti al momento dell'arruolamento
• Presenza di malattia del trapianto contro l'ospite acuta o cronica
• Anamnesi di una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiovascolari negli ultimi 6 mesi: insufficienza cardiaca di classe III o IV come definita dalla New York Heart Association, angioplastica cardiaca o impianto di stent, infarto del miocardio, angina instabile o altra malattia cardiaca clinicamente significativa
• Anamnesi o presenza di patologia del SNC clinicamente rilevante come epilessia, convulsioni, paresi, afasia, ictus, gravi lesioni cerebrali, demenza, morbo di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome cerebrale organica o psicosi
• Donne incinte o che allattano. NOTA: le donne con potenziale riproduttivo devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo eseguito entro 48 ore prima di iniziare la chemioterapia di condizionamento. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio poiché axicabtagene ciloleucel non è stato studiato nelle donne in gravidanza. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con axicabtagene ciloleucel, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con axicabtagene ciloleucel. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio

• Uso di quanto segue:

  • Dosi terapeutiche di corticosteroidi (definite come > 20 mg/die di prednisone o equivalente) entro 7 giorni prima della leucaferesi o 72 ore prima della somministrazione di axicabtagene ciloleucel. Sono consentiti la sostituzione fisiologica, gli steroidi topici e per via inalatoria
  • La chemioterapia somministrata dopo la leucaferesi per mantenere il controllo della malattia deve essere interrotta >= 7 giorni prima della chemioterapia di condizionamento
  • Agenti chemioterapici citotossici che non sono considerati linfotossici (vedi sotto) entro 1 settimana prima della leucaferesi. Gli agenti chemioterapici orali, inclusi lenalidomide e ibrutinib, sono consentiti se sono trascorse almeno 3 emivite prima della leucaferesi
  • Agenti chemioterapici linfotossici (ad es. ciclofosfamide, ifosfamide, bendamustina) entro 2 settimane prima della leucaferesi
  • Agenti sperimentali ricevuti entro 4 settimane prima della leucaferesi a meno che non sia documentata alcuna risposta o progressione della malattia durante la terapia sperimentale e siano trascorse almeno 3 emivite prima della leucaferesi
  • Terapie immunosoppressive nelle 4 settimane precedenti la leucaferesi e la somministrazione di axicabtagene ciloleucel (ad es. inibitori della calcineurina, metotrexato o altri chemioterapici, micofenolato, rapamicina, talidomide, anticorpi immunosoppressivi come anti-TNF, anti-IL6 o anti-IL6R)
  • Infusioni di linfociti del donatore (DLI) entro 6 settimane prima della somministrazione di axicabtagene ciloleucel
  • Radiazioni entro 1 settimana prima della leucaferesi. I soggetti devono avere una malattia progressiva nelle lesioni irradiate o avere ulteriori lesioni PET positive non irradiate per essere ammissibili. Tuttavia, le radiazioni palliative su una singola lesione, se sono presenti ulteriori lesioni PET positive non irradiate, sono consentite fino a 2 settimane prima della leucaferesi
  • Prima ricezione della terapia con cellule CAR-T

• I partecipanti con segni o sintomi indicativi di coinvolgimento attivo del SNC sono esclusi dal protocollo, con le seguenti eccezioni: I seguenti pazienti sono inclusi nel protocollo:

  • - Partecipanti con coinvolgimento del SNC precedentemente trattato da linfoma o leucemia, che non presentano sintomi neurologici e nessuna evidenza di linfoma attivo o leucemia nel SNC mediante risonanza magnetica (MRI) migliorata della colonna vertebrale e del cervello entro 2 settimane prima della leucaferesi e nessuna progressione neurologica prima dell'infusione di axicabtagene ciloleucel (axi-cel).
  • - Partecipanti con coinvolgimento attivo del SNC e sintomi neurologici stabili per almeno 3 settimane prima della leucaferesi e senza progressione neurologica prima dell'infusione di axi-cel. Questi pazienti devono essere valutati mediante una risonanza magnetica totale della colonna vertebrale e del cervello potenziata con gadolinio entro 5 giorni prima dell'infusione di axi-cel per documentare l'estensione della malattia del sistema nervoso centrale prima dell'infusione di axi-cel. Anche il campionamento del liquido cerebrospinale (CSF) per la conta cellulare, la citologia e i marcatori cellulari mediante citometria a flusso deve essere incluso entro 5 giorni dall'infusione di axi-cel se precedentemente positivo
• Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive = < 10 mg equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva. I partecipanti possono utilizzare corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo). Sono consentite dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi sistemici, anche se >= 10 mg/die equivalenti di prednisone. È consentito un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (ad es. allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad es. reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto). L'uso di steroidi anabolizzanti è consentito
• Il partecipante non si è ripreso al basale o CTCAE =<grado 1 dalla tossicità dovuta a tutte le terapie precedenti tranne =<grado 2 alopecia, neuropatia e altri eventi avversi non clinicamente significativi (AE), a condizione che tutti gli altri criteri di ammissibilità siano soddisfatti
• Infezione opportunistica negli ultimi 3 mesi, ad eccezione della candidosi orofaringea
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile ad axicabtagene ciloleucel o ad altri agenti utilizzati nello studio
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, infezioni in corso o attive o malattie psichiatriche con potenziale limitazione della conformità ai requisiti dello studio