Terapia imunocelular (CAR-T) para o tratamento de pacientes com HIV e linfoma não Hodgkin de células B

Critério de inclusão:

• Participante com idade >= 18 anos no momento do consentimento. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de axicabtagene ciloleucel em participantes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo
• O participante é capaz de entender e está disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento do estudo

• O participante deve ter LNH agressivo de células B R/R das seguintes histologias:

  • Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL, incluindo transformado de histologia indolente)
  • Linfoma de células B de alto grau
  • Linfoma primário de células B do mediastino
  • Linfoma folicular, grau 3B

• O participante deve ter sido tratado com antraciclina e rituximabe (ou outro agente direcionado a CD20) e ter doença R/R após pelo menos 2 linhas de terapia

  • Pelo menos 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for menor, devem ter decorrido desde qualquer terapia de câncer sistêmico anterior no momento em que o sujeito fornece consentimento

• Doença avaliável como:

  • Doença de tomografia por emissão de pósitrons (PET) positiva de acordo com as "Recomendações para avaliação inicial, estadiamento e avaliação de resposta de Hodgkin e linfoma não Hodgkin: a classificação de Lugano", ou
  • Envolvimento da medula óssea avaliado por biópsia de medula óssea
• Estado de desempenho ECOG do Eastern Cooperative Oncology Group =< 1 (Karnofsky >= 60%)
• Creatinina sérica =< 1,5 x limite superior normal ajustado à idade (ULN) OU depuração de creatinina calculada (Cockcroft e Gault) > 30 mL/min/1,73 m^2 (dentro de 4 semanas antes da inscrição)
• Alanina aminotransferase (ALT) = < 5 x LSN e bilirrubina total < 2,0 mg/dL (ou < 3,0 mg/dL para indivíduos com síndrome de Gilbert ou infiltração linfomatosa do fígado ou se estiverem tomando atazanavir ou indinavir (dentro de 4 semanas antes da inscrição)
• Função pulmonar adequada, definida como =< Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) grau 1 dispneia e saturação de oxigênio (SaO2) >= 92% em ar ambiente (dentro de 4 semanas antes da inscrição)
• Função cardíaca adequada, definida como fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >= 40%, conforme avaliado por ecocardiograma ou varredura de captação múltipla (MUGA) realizada dentro de 1 mês após a determinação da elegibilidade
• Contagem absoluta de neutrófilos: >= 1.000/mm^3 (dentro de 4 semanas antes da inscrição)
• Plaquetas: >= 75.000/mm^3 (dentro de 4 semanas antes da inscrição)
• Bilirrubina total: =< 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (3,0 x LSN para pacientes com síndrome de Gilbert) Se, no entanto, a bilirrubina elevada for considerada secundária à terapia antirretroviral, a bilirrubina total deve ser =< 3,5 mg /dL, desde que a bilirrubina direta seja normal e a aspartato aminotransferase (AST) e ALT =< 3 x o limite superior do normal (dentro de 4 semanas antes da inscrição)
• Acesso vascular adequado para procedimento de leucaférese e para administração do produto celular (linha periférica ou cateter de leucaférese)
• Os participantes que receberam terapia anterior direcionada a CD19 devem ter linfoma CD19 positivo confirmado em uma biópsia desde a conclusão da terapia anterior direcionada a CD19
• Os efeitos de axicabtagene ciloleucel no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres em idade fértil e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e 12 meses após a última dose de axicabtagene ciloleucel . Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Homens que têm parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo de barreira eficaz antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 1 ano após a última dose de axicabtagene ciloleucel

• Documentação da infecção pelo HIV-1 por meio de qualquer um dos seguintes:

  • Documentação do diagnóstico de HIV no prontuário médico por um investigador de saúde licenciado;
  • Documentação de recebimento de terapia antirretroviral (ART) (pelo menos dois medicamentos diferentes que não constituem uma prescrição para profilaxia pré-exposição [PrEP]) por um investigador de saúde licenciado. A documentação pode ser um registro de uma prescrição de TARV no prontuário médico do participante, uma prescrição escrita em nome do participante para TARV ou frascos de comprimidos para TARV com uma etiqueta mostrando o nome do participante;

  • Detecção de ácido ribonucleico (RNA) de HIV-1 por um ensaio de RNA de HIV-1 licenciado demonstrando >1.000 cópias de RNA/mL;

    • Qualquer anticorpo de triagem de HIV licenciado e aprovado federalmente e/ou ensaio de combinação anticorpo/antígeno de HIV confirmado por um segundo ensaio de HIV licenciado, como uma confirmação de Western blot de HIV-1 ou ensaio de diferenciação rápida de anticorpos multispot de HIV. NOTA: Um ensaio "licenciado" refere-se a um ensaio aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, que é necessário para todos os estudos de novos medicamentos em investigação (IND).
• Carga viral do HIV abaixo de 50 cópias/mL por ensaios aprovados pela FDA dentro de 4 semanas antes do registro
• Uma contagem de células CD4 deve ser obtida dentro de 4 semanas antes da inscrição em qualquer laboratório dos EUA que tenha uma certificação de alterações de melhoria de laboratório clínico (CLIA) ou equivalente. Vinte participantes serão estudados com o objetivo de inscrever um mínimo de 6 participantes com CD4 <100 células/uL
• Participantes com hepatite C (anticorpo anti-HCV reativo) e hepatite B (HBsAg positivo e/ou anti-HBc-Total positivo) podem ser inscritos, desde que a bilirrubina total seja =< 1,5 x limite superior normal institucional (LSN), AST (transaminase glutâmica oxaloacética sérica [SGOT]) e ALT (transaminase glutâmico pirúvica sérica [SGPT]) devem ser =< 3 vezes o limite superior institucional do normal e ácido desoxirribonucléico (DNA) do VHB <100 UI/mL (se positivo para hepatite B ) dentro de 4 semanas antes da inscrição. Não deve haver evidência de cirrose presente
• Os participantes com anticorpo nuclear positivo para hepatite B devem estar tomando um agente antiviral para suprimir a hepatite B durante o estudo e estar dispostos a continuar a terapia por pelo menos um ano após a infusão de axicabtagene
• Participantes que desejam continuar a TARV durante a leucaférese, fabricação e infusão e pós-infusão de axicabtagene ciloleucel

Critério de exclusão:

• Os participantes sentiram ter uma alta perspectiva de se beneficiar clinicamente do transplante autólogo
• Participantes com envolvimento apenas do sistema nervoso central (SNC) por malignidade (nota: participantes com envolvimento secundário do SNC são permitidos no estudo
• Participantes com uma segunda malignidade anterior ou concomitante que, na opinião do investigador, tenha uma história natural ou curso de tratamento que tenha o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental
• Tratamento com alentuzumabe dentro de 6 meses antes da leucaférese antecipada, ou tratamento com fludarabina ou cladribina dentro de 3 meses antes da leucaférese antecipada
• Participantes com infecções fúngicas, bacterianas, virais ou outras infecções sistêmicas descontroladas, apesar de antibióticos apropriados ou outro tratamento no momento da inscrição
• Presença de doença do enxerto contra o hospedeiro aguda ou crônica
• História de qualquer uma das seguintes condições cardiovasculares nos últimos 6 meses: insuficiência cardíaca classe III ou IV, conforme definido pela New York Heart Association, angioplastia cardíaca ou implante de stent, infarto do miocárdio, angina instável ou outra doença cardíaca clinicamente significativa
• História ou presença de patologia clinicamente relevante do SNC, como epilepsia, convulsão, paresia, afasia, acidente vascular cerebral, lesões cerebrais graves, demência, doença de Parkinson, doença cerebelar, síndrome cerebral orgânica ou psicose
• Mulheres grávidas ou amamentando. NOTA: As mulheres com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez sérico negativo realizado dentro de 48 horas antes de iniciar a quimioterapia condicionante. As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o axicabtagene ciloleucel não foi estudado em mulheres grávidas. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com axicabtagene ciloleucel, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com axicabtagene ciloleucel. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo

• Uso do seguinte:

  • Doses terapêuticas de corticosteroides (definidas como > 20 mg/dia de prednisona ou equivalente) 7 dias antes da leucaférese ou 72 horas antes da administração de axicabtagene ciloleucel. Substituição fisiológica, esteroides tópicos e inalatórios são permitidos
  • A quimioterapia administrada após a leucaférese para manter o controle da doença deve ser interrompida >= 7 dias antes da quimioterapia condicionante
  • Agentes quimioterápicos citotóxicos que não são considerados linfotóxicos (veja abaixo) dentro de 1 semana antes da leucaférese. Agentes quimioterápicos orais, incluindo lenalidomida e ibrutinibe, são permitidos se pelo menos 3 meias-vidas tiverem decorrido antes da leucaférese
  • Agentes quimioterápicos linfotóxicos (por exemplo, ciclofosfamida, ifosfamida, bendamustina) dentro de 2 semanas antes da leucaférese
  • Agentes experimentais recebidos dentro de 4 semanas antes da leucaférese, a menos que nenhuma resposta ou progressão da doença seja documentada durante a terapia experimental e pelo menos 3 meias-vidas tenham decorrido antes da leucaférese
  • Terapias imunossupressoras dentro de 4 semanas antes da administração de leucaferese e axicabtagene ciloleucel (por exemplo, inibidores de calcineurina, metotrexato ou outros quimioterápicos, micofenolato, rapamicina, talidomida, anticorpos imunossupressores como anti-TNF, anti-IL6 ou anti-IL6R)
  • Infusões de linfócitos de doadores (DLI) dentro de 6 semanas antes da administração de axicabtagene ciloleucel
  • Radiação dentro de 1 semana antes da leucaférese. Os indivíduos devem ter doença progressiva em lesões irradiadas ou lesões PET positivas não irradiadas adicionais para serem elegíveis. No entanto, a radiação paliativa para uma única lesão, se lesões PET positivas não irradiadas adicionais estiverem presentes, é permitida até 2 semanas antes da leucaférese
  • Recebimento prévio de terapia com células CAR T

• Participantes com sinais ou sintomas indicativos de envolvimento ativo do SNC são excluídos do protocolo, com as seguintes exceções: Estão incluídos no protocolo os seguintes pacientes:

  • Participantes com envolvimento do SNC previamente tratado por linfoma ou leucemia, que não apresentam sintomas neurológicos e nenhuma evidência de linfoma ativo ou leucemia no SNC por imagem de ressonância magnética (RM) com gadolínio total da coluna e do cérebro dentro de 2 semanas antes da leucaférese e sem progressão neurológica antes da infusão de axicabtagene ciloleucel (axi-cel)
  • Participantes com envolvimento ativo do SNC e sintomas neurológicos estáveis ​​por pelo menos 3 semanas antes da leucaférese e sem progressão neurológica antes da infusão de axi-cel. Esses pacientes devem ser avaliados por uma ressonância magnética total da coluna vertebral e do cérebro com gadolínio dentro de 5 dias antes da infusão de axi-cel para documentar a extensão da doença do SNC antes da infusão de axi-cel. A amostragem de líquido cefalorraquidiano (LCR) para contagem de células, citologia e marcadores celulares por citometria de fluxo também deve ser incluída dentro de 5 dias após a infusão de axi-cel se previamente positivo
• Esteróides inalatórios ou tópicos e doses de reposição adrenal = < 10 mg de equivalentes diários de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa. Os participantes estão autorizados a usar corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima). Doses de reposição fisiológicas de corticosteroides sistêmicos são permitidas, incluindo se >= 10 mg/dia equivalentes de prednisona. É permitido um breve curso de corticosteróides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgeno de contato). O uso de esteróides anabolizantes é permitido
• O participante não se recuperou da linha de base ou CTCAE =< grau 1 da toxicidade devido a todas as terapias anteriores, exceto =< grau 2 alopecia, neuropatia e outros eventos adversos (EAs) não clinicamente significativos, desde que todos os outros critérios de elegibilidade sejam atendidos
• Infecção oportunista nos últimos 3 meses, com exceção de candidíase orofaríngea
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao axicabtagene ciloleucel ou outros agentes usados ​​no estudo
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, ou doença psiquiátrica com potencial para limitar a conformidade com os requisitos do estudo