Immuunceltherapie (CAR-T) voor de behandeling van patiënten met hiv en B-cel non-hodgkinlymfoom

Inclusiecriteria:

• Deelnemer met een leeftijd >= 18 jaar op het moment van toestemming. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van axicabtagene ciloleucel bij deelnemers < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie.
• Deelnemer is in staat om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen voorafgaand aan enige studieprocedure

• Deelnemer moet R/R agressieve B-cel NHL hebben met de volgende histologieën:

  • Diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL, inclusief getransformeerd vanuit indolente histologie)
  • Hooggradig B-cellymfoom
  • Primair mediastinaal B-cellymfoom
  • Folliculair lymfoom, graad 3B

• De deelnemer moet zijn behandeld met een anthracycline en rituximab (of een ander op CD20 gericht middel) en na ten minste 2 therapielijnen R/R-ziekte hebben

  • Ten minste 2 weken of 5 halfwaardetijden, welke korter is, moeten zijn verstreken sinds enige eerdere systemische kankertherapie op het moment dat de proefpersoon toestemming geeft

• Evalueerbare ziekte als ofwel:

  • Positronemissietomografie (PET)-positieve ziekte volgens de "Recommendations for Initial Evaluation, Staging, and Response Assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma: The Lugano Classification", of
  • Beenmergbetrokkenheid beoordeeld door beenmergbiopsie
• Eastern Cooperative Oncology Group ECOG prestatiestatus =< 1 (Karnofsky >= 60%)
• Serumcreatinine =< 1,5 x voor leeftijd gecorrigeerde bovengrens van normaal (ULN) OF berekende creatinineklaring (Cockcroft en Gault) > 30 ml/min/1,73 m^2 (binnen 4 weken voor inschrijving)
• Alanineaminotransferase (ALAT) =< 5 x ULN en totaal bilirubine < 2,0 mg/dL (of < 3,0 mg/dL voor proefpersonen met het syndroom van Gilbert of lymfomateuze infiltratie van de lever of bij gebruik van atazanavir of indinavir (binnen 4 weken voor inschrijving)
• Adequate longfunctie, gedefinieerd als =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 1 dyspnoe en zuurstofverzadiging (SaO2) >= 92% op kamerlucht (binnen 4 weken voor inschrijving)
• Adequate hartfunctie, gedefinieerd als linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) >= 40% zoals beoordeeld door echocardiogram of multiple uptake gated acquisitie (MUGA) scan uitgevoerd binnen 1 maand na vaststelling van geschiktheid
• Absoluut aantal neutrofielen: >= 1.000/mm^3 (binnen 4 weken voor inschrijving)
• Bloedplaatjes: >= 75.000/mm^3 (binnen 4 weken voor inschrijving)
• Totaal bilirubine: =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (3,0 x ULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert) Als echter wordt aangenomen dat de verhoogde bilirubine secundair is aan antiretrovirale therapie, moet het totale bilirubine =< 3,5 mg zijn /dL, op voorwaarde dat het directe bilirubine normaal is en de aspartaataminotransferase (AST) en ALT =< 3 x de bovengrens van normaal (binnen 4 weken voor inschrijving)
• Adequate vasculaire toegang voor leukafereseprocedure en voor toediening van het cellulaire product (perifere lijn of leukaferesekatheter)
• Deelnemers die eerdere CD19-gerichte therapie hebben gekregen, moeten CD19-positief lymfoom hebben dat is bevestigd op een biopsie sinds het voltooien van de eerdere CD19-gerichte therapie
• De effecten van axicabtagene ciloleucel op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) vóór deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 12 maanden na de laatste dosis axicabtagene ciloleucel . Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Mannen die partners hebben die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een effectieve barrière-anticonceptiemethode te gebruiken vóór deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 1 jaar na de laatste dosis axicabtagene ciloleucel

• Documentatie van HIV-1-infectie door middel van een van de volgende:

  • Documentatie van de hiv-diagnose in het medisch dossier door een erkend gezondheidszorgonderzoeker;
  • Documentatie van ontvangst van antiretrovirale therapie (ART) (ten minste twee verschillende medicijnen die geen recept vormen voor pre-exposure profylaxe [PrEP]) door een bevoegde gezondheidszorgonderzoeker. Documentatie kan een aantekening zijn van een ART-voorschrift in het medisch dossier van de deelnemer, een schriftelijk recept op naam van de deelnemer voor ART of pillenflesjes voor ART met een label met de naam van de deelnemer;

  • Detectie van hiv-1-ribonucleïnezuur (RNA) door een goedgekeurde hiv-1-RNA-assay die >1000 RNA-kopieën/ml aantoont;

    • Elke federaal goedgekeurde, gelicentieerde hiv-screening-antistof en/of hiv-antilichaam/antigeen-combinatieassay bevestigd door een tweede gelicentieerde hiv-assay, zoals een hiv-1 Western blot-bevestiging of hiv rapid multispot antilichaamdifferentiatieassay. OPMERKING: Een "gelicentieerde" assay verwijst naar een door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde assay, die vereist is voor alle Investigational New Drug (IND)-onderzoeken
• Hiv-virale belasting lager dan 50 kopieën/ml door door de FDA goedgekeurde assays binnen 4 weken voorafgaand aan registratie
• Een CD4-celtelling moet binnen 4 weken vóór inschrijving worden verkregen bij elk Amerikaans laboratorium met een CLIA-certificering (klinisch laboratoriumverbeteringswijzigingen) of een equivalent daarvan. Twintig deelnemers zullen worden bestudeerd met als doel minimaal 6 deelnemers in te schrijven met een CD4 <100 cellen/uL
• Deelnemers die hepatitis C (reactief anti-HCV-antilichaam) en hepatitis B (HBsAg-positief en/of anti-HBc-Totaal-positief) hebben, kunnen worden ingeschreven, op voorwaarde dat het totale bilirubine =< 1,5 x de institutionele bovengrens van normaal (ULN) is. AST (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en ALT (serumglutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) moeten =< 3 x de institutionele bovengrens van normaal zijn, en HBV-desoxyribonucleïnezuur (DNA) <100 IE/ml (indien hepatitis B-positief ) binnen 4 weken voor inschrijving. Er mogen geen aanwijzingen zijn voor cirrose
• Deelnemers met hepatitis B-kernantilichaampositief moeten een antiviraal middel gebruiken om hepatitis B gedurende het onderzoek te onderdrukken en bereid zijn om de therapie voort te zetten gedurende ten minste één jaar na axicabtagene-infusie
• Deelnemers die bereid zijn om ART voort te zetten tijdens leukaferese, productie en infusie en na infusie van axicabtagene ciloleucel

Uitsluitingscriteria:

• De deelnemers hadden het gevoel dat ze een groot vooruitzicht hadden op klinisch voordeel van autologe transplantatie
• Deelnemers met alleen betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) door maligniteit (let op: deelnemers met secundaire CZS-betrokkenheid zijn toegestaan ​​op studie
• Deelnemers met een tweede eerdere of gelijktijdige maligniteit die, naar de mening van de onderzoeker, een natuurlijk verloop of een behandelingsverloop heeft die de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime kan verstoren
• Behandeling met alemtuzumab binnen 6 maanden voor verwachte leukaferese, of behandeling met fludarabine of cladribine binnen 3 maanden voor verwachte leukaferese
• Deelnemers met ongecontroleerde systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie ondanks geschikte antibiotica of andere behandeling op het moment van inschrijving
• Aanwezigheid van acute of chronische graft-versus-hostziekte
• Geschiedenis van een van de volgende cardiovasculaire aandoeningen in de afgelopen 6 maanden: klasse III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door de New York Heart Association, cardiale angioplastiek of stenting, myocardinfarct, onstabiele angina of andere klinisch significante hartziekte
• Geschiedenis of aanwezigheid van klinisch relevante CZS-pathologie zoals epilepsie, toevallen, parese, afasie, beroerte, ernstig hersenletsel, dementie, de ziekte van Parkinson, cerebellaire ziekte, organisch hersensyndroom of psychose
• Zwangere of zogende vrouwen. OPMERKING: Bij vrouwen die zich kunnen voortplanten, moet een negatieve serumzwangerschapstest worden uitgevoerd binnen 48 uur voordat met conditionerende chemotherapie wordt begonnen. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat axicabtagene ciloleucel niet is onderzocht bij zwangere vrouwen. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met axicabtagene ciloleucel, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met axicabtagene ciloleucel. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt

• Gebruik van het volgende:

  • Therapeutische doses corticosteroïden (gedefinieerd als > 20 mg/dag prednison of equivalent) binnen 7 dagen vóór leukaferese of 72 uur vóór toediening van axicabtagene ciloleucel. Fysiologische vervanging, topische en geïnhaleerde steroïden zijn toegestaan
  • Chemotherapie die na leukaferese wordt gegeven om de ziekte onder controle te houden, moet >= 7 dagen vóór conditionerende chemotherapie worden gestopt
  • Cytotoxische chemotherapeutica die niet als lymfotoxisch worden beschouwd (zie hieronder) binnen 1 week vóór leukaferese. Orale chemotherapeutica, waaronder lenalidomide en ibrutinib, zijn toegestaan ​​als ten minste 3 halfwaardetijden zijn verstreken voorafgaand aan leukaferese
  • Lymfotoxische chemotherapeutica (bijv. Cyclofosfamide, ifosfamide, bendamustine) binnen 2 weken vóór leukaferese
  • Experimentele middelen die binnen 4 weken vóór leukaferese zijn ontvangen, tenzij er geen respons of ziekteprogressie is gedocumenteerd tijdens de experimentele therapie en er ten minste 3 halfwaardetijden zijn verstreken vóór leukaferese
  • Immunosuppressieve therapieën binnen 4 weken vóór leukaferese en toediening van axicabtagene ciloleucel (bijv. calcineurineremmers, methotrexaat of andere chemotherapeutica, mycofenolaat, rapamycine, thalidomide, immunosuppressieve antilichamen zoals anti-TNF, anti-IL6 of anti-IL6R)
  • Donorlymfocyteninfusies (DLI) binnen 6 weken vóór toediening van axicabtagene ciloleucel
  • Bestraling binnen 1 week voor leukaferese. Proefpersonen moeten progressieve ziekte hebben in bestraalde laesies of extra niet-bestraalde, PET-positieve laesies hebben om in aanmerking te komen. Echter, palliatieve bestraling van een enkele laesie, als er aanvullende niet-bestraalde PET-positieve laesies aanwezig zijn, is toegestaan ​​tot 2 weken vóór leukaferese
  • Voorafgaande ontvangst van CAR T-celtherapie

• Deelnemers met tekenen of symptomen die wijzen op actieve CZS-betrokkenheid zijn uitgesloten van het protocol, met de volgende uitzonderingen: De volgende patiënten zijn opgenomen in het protocol:

  • Deelnemers met eerder behandelde CZS-betrokkenheid door lymfoom of leukemie, die geen neurologische symptomen en geen bewijs hebben van actief lymfoom of leukemie in het CZS door totale wervelkolom en hersenen gadolinium verbeterde magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) binnen 2 weken vóór leukaferese en geen neurologische progressie voorafgaand aan axicabtagene ciloleucel (axi-cel) infusie
  • Deelnemers met actieve CZS-betrokkenheid en stabiele neurologische symptomen gedurende ten minste 3 weken vóór leukaferese en zonder neurologische progressie voorafgaand aan axi-celinfusie. Deze patiënten moeten binnen 5 dagen vóór de axicelinfusie een beoordeling ondergaan door middel van een gadolinium-versterkte MRI van de totale wervelkolom en de hersenen om de omvang van de ziekte van het CZS voorafgaand aan de axicelinfusie te documenteren. Bemonstering van cerebrospinale vloeistof (CSF) voor celtelling, cytologie en celmarkers door middel van flowcytometrie moet ook worden opgenomen binnen 5 dagen na axi-cel-infusie, indien eerder positief
• Geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende doses = < 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte. Deelnemers mogen topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden gebruiken (met minimale systemische absorptie). Fysiologische vervangingsdoses van systemische corticosteroïden zijn toegestaan, ook indien >= 10 mg/dag prednison-equivalenten. Een korte kuur met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. contrastkleurstofallergie) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door contactallergeen) is toegestaan. Gebruik van anabole steroïden is toegestaan
• De deelnemer is niet hersteld tot baseline of CTCAE =< graad 1 van toxiciteit als gevolg van alle eerdere therapieën behalve =< graad 2 alopecia, neuropathie en andere niet-klinisch significante bijwerkingen (AE's), op voorwaarde dat aan alle andere geschiktheidscriteria wordt voldaan
• Opportunistische infectie in de afgelopen 3 maanden, met uitzondering van orofaryngeale candidiasis
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als axicabtagene ciloleucel of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, of psychiatrische ziekte die de naleving van de studievereisten kan beperken