Immunzelltherapie (CAR-T) zur Behandlung von Patienten mit HIV und B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Teilnehmer mit Alter >= 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Axicabtagen-Ciloleucel bei Teilnehmern unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen
• Der Teilnehmer ist in der Lage, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument vor allen Studienverfahren zu verstehen und zu unterzeichnen

• Der Teilnehmer muss R/R aggressives B-Zell-NHL der folgenden Histologien haben:

  • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL, einschließlich transformierter aus indolenter Histologie)
  • Hochgradiges B-Zell-Lymphom
  • Primäres mediastinales B-Zell-Lymphom
  • Follikuläres Lymphom, Grad 3B

• Der Teilnehmer muss mit einem Anthracyclin und Rituximab (oder einem anderen gegen CD20 gerichteten Wirkstoff) behandelt worden sein und nach mindestens 2 Therapielinien eine R / R-Krankheit haben

  • Mindestens 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist, müssen seit einer vorherigen systemischen Krebstherapie zum Zeitpunkt der Zustimmung des Probanden vergangen sein

• Auswertbare Krankheit als entweder:

  • Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-positive Erkrankung gemäß den „Recommendations for Initial Evaluation, Staging, and Response Assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma: The Lugano Classification“ oder
  • Knochenmarkbeteiligung, beurteilt durch Knochenmarkbiopsie
• Eastern Cooperative Oncology Group ECOG-Leistungsstatus =< 1 (Karnofsky >= 60 %)
• Serumkreatinin = < 1,5 x altersangepasste Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft und Gault) > 30 ml/min/1,73 m^2 (innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung)
• Alaninaminotransferase (ALT) = < 5 x ULN und Gesamtbilirubin < 2,0 mg/dl (oder < 3,0 mg/dl für Patienten mit Gilbert-Syndrom oder lymphomatöser Infiltration der Leber oder bei Einnahme von Atazanavir oder Indinavir (innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme)
• Angemessene Lungenfunktion, definiert als =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 1 Dyspnoe und Sauerstoffsättigung (SaO2) >= 92 % bei Raumluft (innerhalb von 4 Wochen vor Aufnahme)
• Angemessene Herzfunktion, definiert als linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 40 %, beurteilt durch Echokardiogramm oder Multiple Uptake Gated Acquisition (MUGA)-Scan, der innerhalb von 1 Monat nach Feststellung der Eignung durchgeführt wird
• Absolute Neutrophilenzahl: >= 1.000/mm^3 (innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung)
• Thrombozyten: >= 75.000/mm^3 (innerhalb von 4 Wochen vor Aufnahme)
• Gesamtbilirubin: = < 1,5 x Obergrenze der Norm (ULN) (3,0 x ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom) Wenn jedoch das erhöhte Bilirubin als Folge einer antiretroviralen Therapie angesehen wird, muss das Gesamtbilirubin = < 3,5 mg sein /dL, vorausgesetzt, dass das direkte Bilirubin normal ist und die Aspartataminotransferase (AST) und ALT = < 3 x die Obergrenze des Normalwerts (innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme)
• Angemessener Gefäßzugang für das Leukaphereseverfahren und für die Verabreichung des Zellprodukts (entweder peripherer Zugang oder Leukapheresekatheter)
• Teilnehmer, die zuvor eine gegen CD19 gerichtete Therapie erhalten haben, müssen seit Abschluss der vorherigen gegen CD19 gerichteten Therapie ein CD19-positives Lymphom haben, das durch eine Biopsie bestätigt wurde
• Die Wirkungen von Axicabtagen-Ciloleucel auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und 12 Monate nach der letzten Dosis Axicabtagen-Ciloleucel einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen . Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Männer mit gebärfähigen Partnern müssen vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 1 Jahr nach der letzten Dosis Axicabtagen-Ciloleucel der Anwendung einer wirksamen Barriere-Verhütungsmethode zustimmen

• Dokumentation der HIV-1-Infektion durch eine der folgenden Methoden:

  • Dokumentation der HIV-Diagnose in der Krankenakte durch einen zugelassenen Prüfer des Gesundheitswesens;
  • Dokumentation des Erhalts einer antiretroviralen Therapie (ART) (mindestens zwei verschiedene Medikamente, die kein Rezept für eine Präexpositionsprophylaxe [PrEP] darstellen) durch einen zugelassenen Prüfarzt. Die Dokumentation kann eine Aufzeichnung eines ART-Rezepts in der Krankenakte des Teilnehmers, ein schriftliches Rezept auf den Namen des Teilnehmers für ART oder Tablettenfläschchen für ART mit einem Etikett mit dem Namen des Teilnehmers sein;

  • HIV-1-Ribonukleinsäure (RNA)-Nachweis durch einen lizenzierten HIV-1-RNA-Assay, der >1000 RNA-Kopien/ml nachweist;

    • Jeder staatlich zugelassene, lizenzierte HIV-Screening-Antikörper und/oder HIV-Antikörper/Antigen-Kombinationsassay, der durch einen zweiten lizenzierten HIV-Assay bestätigt wurde, wie z. B. eine HIV-1-Western-Blot-Bestätigung oder ein schneller HIV-Multispot-Antikörperdifferenzierungsassay HINWEIS: Ein „lizenzierter“ Assay bezieht sich auf einen von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen Assay, der für alle Investigational New Drug (IND)-Studien erforderlich ist
• HIV-Viruslast unter 50 Kopien/ml durch von der FDA zugelassene Assays innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung
• Eine CD4-Zellzahl muss innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung in einem US-Labor erhoben werden, das über eine CLIA-Zertifizierung (Clinical Laboratory Improvement Amendments) oder eine gleichwertige Zertifizierung verfügt. Zwanzig Teilnehmer werden mit dem Ziel untersucht, mindestens 6 Teilnehmer mit einem CD4-Wert von < 100 Zellen/μl aufzunehmen
• Teilnehmer mit Hepatitis C (reaktiver Anti-HCV-Antikörper) und Hepatitis B (HBsAg-positiv und/oder Anti-HBc-Gesamt-positiv) können aufgenommen werden, vorausgesetzt, das Gesamtbilirubin beträgt < 1,5 x die institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). AST (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT]) und ALT (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) müssen < 3 x die institutionelle Obergrenze des Normalwerts sein und HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) < 100 IE/ml (wenn Hepatitis B positiv ) innerhalb von 4 Wochen vor der Immatrikulation. Es darf kein Hinweis auf eine Zirrhose vorliegen
• Teilnehmer mit positivem Hepatitis-B-Core-Antikörper müssen während der gesamten Studie ein antivirales Mittel zur Unterdrückung von Hepatitis B einnehmen und bereit sein, die Therapie mindestens ein Jahr nach der Axicabtagen-Infusion fortzusetzen
• Teilnehmer, die bereit sind, die ART während der Leukapherese, Herstellung und Infusion sowie nach der Infusion von Axicabtagen-Ciloleucel fortzusetzen

Ausschlusskriterien:

• Die Teilnehmer gaben an, eine hohe Aussicht auf einen klinischen Nutzen aus der autologen Transplantation zu haben
• Teilnehmer mit reiner Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) durch Malignität (Hinweis: Teilnehmer mit sekundärer ZNS-Beteiligung sind zur Studie zugelassen
• Teilnehmer mit einer zweiten vorherigen oder gleichzeitigen Malignität, die nach Ansicht des Prüfarztes eine natürliche Vorgeschichte oder einen Behandlungsverlauf hat, der die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas beeinträchtigen könnte
• Behandlung mit Alemtuzumab innerhalb von 6 Monaten vor erwarteter Leukapherese oder Behandlung mit Fludarabin oder Cladribin innerhalb von 3 Monaten vor erwarteter Leukapherese
• Teilnehmer mit unkontrollierter systemischer Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderer Infektion trotz geeigneter Antibiotika oder anderer Behandlung zum Zeitpunkt der Einschreibung
• Vorhandensein einer akuten oder chronischen Graft-versus-Host-Erkrankung
• Vorgeschichte einer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate: Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß der Definition der New York Heart Association, Herzangioplastie oder Stenting, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen
• Vorgeschichte oder Vorhandensein einer klinisch relevanten ZNS-Pathologie wie Epilepsie, Krampfanfälle, Parese, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzungen, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankung, organisches Hirnsyndrom oder Psychose
• Schwangere oder stillende Frauen. HINWEIS: Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 48 Stunden vor Beginn der konditionierenden Chemotherapie ein negativer Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Axicabtagen-Ciloleucel bei Schwangeren nicht untersucht wurde. Da nach der Behandlung der Mutter mit Axicabtagen-Ciloleucel ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Axicabtagen-Ciloleucel behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten

• Verwendung von Folgendem:

  • Therapeutische Dosen von Kortikosteroiden (definiert als > 20 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) innerhalb von 7 Tagen vor der Leukapherese oder 72 Stunden vor der Verabreichung von Axicabtagen-Ciloleucel. Physiologischer Ersatz, topische und inhalative Steroide sind erlaubt
  • Eine Chemotherapie, die nach einer Leukapherese verabreicht wird, um die Krankheitskontrolle aufrechtzuerhalten, muss >= 7 Tage vor einer konditionierenden Chemotherapie abgebrochen werden
  • Zytotoxische Chemotherapeutika, die nicht als lymphotoxisch gelten (siehe unten), innerhalb von 1 Woche vor der Leukapherese. Orale Chemotherapeutika, einschließlich Lenalidomid und Ibrutinib, sind erlaubt, wenn mindestens 3 Halbwertszeiten vor der Leukapherese verstrichen sind
  • Lymphotoxische Chemotherapeutika (z. B. Cyclophosphamid, Ifosfamid, Bendamustin) innerhalb von 2 Wochen vor der Leukapherese
  • Experimentelle Wirkstoffe, die innerhalb von 4 Wochen vor der Leukapherese verabreicht werden, es sei denn, während der experimentellen Therapie ist kein Ansprechen oder Fortschreiten der Krankheit dokumentiert und vor der Leukapherese sind mindestens 3 Halbwertszeiten verstrichen
  • Immunsuppressive Therapien innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung von Leukapherese und Axicabtagen-Ciloleucel (z. B. Calcineurin-Inhibitoren, Methotrexat oder andere Chemotherapeutika, Mycophenolat, Rapamycin, Thalidomid, immunsuppressive Antikörper wie Anti-TNF, Anti-IL6 oder Anti-IL6R)
  • Spender-Lymphozyten-Infusionen (DLI) innerhalb von 6 Wochen vor der Verabreichung von Axicabtagen-Ciloleucel
  • Bestrahlung innerhalb 1 Woche vor Leukapherese. Die Probanden müssen eine fortschreitende Krankheit in bestrahlten Läsionen oder zusätzliche nicht bestrahlte, PET-positive Läsionen haben, um in Frage zu kommen. Eine palliative Bestrahlung einer einzelnen Läsion ist jedoch bis zu 2 Wochen vor der Leukapherese zulässig, wenn zusätzliche unbestrahlte PET-positive Läsionen vorhanden sind
  • Vorheriger Erhalt einer CAR-T-Zelltherapie

• Teilnehmer mit Anzeichen oder Symptomen, die auf eine aktive ZNS-Beteiligung hindeuten, sind vom Protokoll ausgeschlossen, mit folgenden Ausnahmen: Die folgenden Patienten sind im Protokoll enthalten:

  • Teilnehmer mit vorbehandelter ZNS-Beteiligung durch Lymphom oder Leukämie, die keine neurologischen Symptome und keinen Hinweis auf aktives Lymphom oder Leukämie im ZNS durch Gadolinium-verstärkte Magnetresonanztomographie (MRT) der gesamten Wirbelsäule und des Gehirns innerhalb von 2 Wochen vor Leukapherese und keine neurologische Progression haben vor der Infusion von Axicabtagen-Ciloleucel (Axi-Cel).
  • Teilnehmer mit aktiver ZNS-Beteiligung und stabilen neurologischen Symptomen für mindestens 3 Wochen vor der Leukapherese und ohne neurologische Progression vor der axi-cel-Infusion. Bei diesen Patienten sollte innerhalb von 5 Tagen vor der Infusion von axi-cel eine mit Gadolinium verstärkte MRT der gesamten Wirbelsäule und des Gehirns durchgeführt werden, um das Ausmaß der ZNS-Erkrankung vor der Infusion von axi-cel zu dokumentieren. Eine Probenahme aus Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) für Zellzahl, Zytologie und Zellmarker durch Durchflusszytometrie sollte ebenfalls innerhalb von 5 Tagen nach der axi-cel-Infusion durchgeführt werden, wenn dies zuvor positiv war
• Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen = < 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt. Die Teilnehmer dürfen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Absorption) verwenden. Physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden sind erlaubt, auch wenn >= 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente. Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, verursacht durch Kontaktallergene) ist zulässig. Die Verwendung von anabolen Steroiden ist erlaubt
• Der Teilnehmer hat sich aufgrund aller vorherigen Therapien nicht bis zum Ausgangswert oder CTCAE =< Grad 1 von Toxizität erholt, mit Ausnahme von =< Grad 2 Alopezie, Neuropathie und anderen nicht klinisch signifikanten unerwünschten Ereignissen (AEs), vorausgesetzt, dass alle anderen Zulassungskriterien erfüllt sind
• Opportunistische Infektion innerhalb der letzten 3 Monate, mit Ausnahme von oropharyngealer Candidiasis
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Axicabtagen-Ciloleucel oder anderen in der Studie verwendeten Wirkstoffen zurückzuführen sind
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion oder psychiatrische Erkrankung mit der Möglichkeit, die Einhaltung der Studienanforderungen einzuschränken