Иммуноклеточная терапия (CAR-T) для лечения пациентов с ВИЧ и В-клеточной неходжкинской лимфомой

Критерии включения:

• Участник с возрастом >= 18 лет на момент согласия. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при использовании аксикабтагена цилолеуцела у участников младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Участник может понять и готов подписать письменный документ об информированном согласии перед любыми процедурами исследования.

• Участник должен иметь R/R агрессивную B-клеточную НХЛ следующих гистологий:

  • Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДВККЛ, в том числе трансформированная из индолентной гистологии)
  • В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности
  • Первичная медиастинальная В-клеточная лимфома
  • Фолликулярная лимфома, степень 3В

• Участник должен пройти курс лечения антрациклином и ритуксимабом (или другим препаратом, нацеленным на CD20) и иметь Р/Р-заболевание после не менее 2 линий терапии.

  • По крайней мере, 2 недели или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, должны пройти с момента любой предшествующей системной терапии рака на момент предоставления согласия субъекта.

• Оцениваемое заболевание как:

  • Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) - положительное заболевание в соответствии с «Рекомендациями по начальной оценке, стадированию и оценке ответа лимфомы Ходжкина и неходжкинской лимфомы: классификация Лугано», или
  • Поражение костного мозга, оцениваемое с помощью биопсии костного мозга
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы по ECOG = < 1 (Карновский >= 60%)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x скорректированный по возрасту верхний предел нормы (ULN) ИЛИ расчетный клиренс креатинина (Cockcroft and Gault) > 30 мл/мин/1,73 m^2 (в течение 4 недель до зачисления)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 5 x ULN и общий билирубин < 2,0 мг/дл (или < 3,0 мг/дл для субъектов с синдромом Жильбера или лимфоматозной инфильтрацией печени или при приеме атазанавира или индинавира (в течение 4 недель до зачисления)
• Адекватная функция легких, определяемая как =< Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE) одышка 1 степени и насыщение кислородом (SaO2) >= 92% на комнатном воздухе (в течение 4 недель до включения)
• Адекватная сердечная функция, определяемая как фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 40%, по оценке эхокардиограммы или сканирования с множественным захватом (MUGA), выполненного в течение 1 месяца после определения соответствия критериям.
• Абсолютное количество нейтрофилов: >= 1000/мм^3 (в течение 4 недель до зачисления)
• Тромбоциты: >= 75 000/мм^3 (в течение 4 недель до зачисления)
• Общий билирубин: =< 1,5 x ВГН учреждения (ВГН) (3,0 x ВГН для пациентов с синдромом Жильбера). /дл, при условии, что прямой билирубин в норме, а аспартатаминотрансфераза (АСТ) и АЛТ < 3 x верхний предел нормы (в течение 4 недель до включения в исследование)
• Адекватный сосудистый доступ для процедуры лейкафереза ​​и введения клеточного продукта (либо периферический катетер, либо катетер для лейкафереза)
• Участники, которые ранее получали терапию, нацеленную на CD19, должны иметь CD19-положительную лимфому, подтвержденную биопсией после завершения предыдущей терапии, нацеленной на CD19.
• Воздействие аксикабтагена цилолеуцела на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и через 12 месяцев после последней дозы аксикабтагена цилолеуцела. . Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Мужчины, имеющие партнеров детородного возраста, должны дать согласие на использование эффективного метода барьерной контрацепции до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 1 года после последней дозы аксикабтагена цилолеуцела.

• Документирование инфекции ВИЧ-1 любым из следующих способов:

  • Документирование диагноза ВИЧ в медицинской карте лицензированным исследователем в области здравоохранения;
  • Документация о получении антиретровирусной терапии (АРТ) (по крайней мере, двух разных лекарств, которые не являются рецептом доконтактной профилактики [ДКП]) лицензированным исследователем в области здравоохранения. Документацией может быть запись о назначении АРТ в медицинской карте участника, письменный рецепт на имя участника для АРТ или флаконы с таблетками для АРТ с этикеткой, на которой указано имя участника;

  • Обнаружение рибонуклеиновой кислоты (РНК) ВИЧ-1 с помощью лицензированного анализа РНК ВИЧ-1, демонстрирующего >1000 копий РНК/мл;

    • Любой одобренный на федеральном уровне лицензированный анализ на антитела к скринингу на ВИЧ и/или комбинированный анализ на антитела к ВИЧ/антиген, подтвержденный вторым лицензированным анализом на ВИЧ, таким как подтверждение вестерн-блоттинга ВИЧ-1 или экспресс-тест дифференцировки антител к ВИЧ с несколькими пятнами. ПРИМЕЧАНИЕ. «Лицензированный» анализ относится к анализу, одобренному Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), который требуется для всех исследований новых исследуемых лекарств (IND).
• Вирусная нагрузка ВИЧ ниже 50 копий/мл по результатам анализов, одобренных FDA, в течение 4 недель до регистрации
• Количество клеток CD4 должно быть получено в течение 4 недель до зачисления в любую лабораторию США, имеющую сертификат поправок на улучшение клинических лабораторий (CLIA) или его эквивалент. Двадцать участников будут изучены с целью зарегистрировать как минимум 6 участников с CD4 <100 клеток/мкл.
• Участники с гепатитом С (реактивные антитела к ВГС) и гепатитом В (положительные HBsAg и/или положительные анти-HBc-Total) могут быть зачислены при условии, что общий билирубин = < 1,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН), АСТ (глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза в сыворотке [SGOT]) и АЛТ (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза в сыворотке [SGPT]) должны быть = < 3-кратного установленного верхнего предела нормы, а дезоксирибонуклеиновая кислота HBV (ДНК) <100 МЕ/мл (при положительном гепатите B). ) в течение 4 недель до регистрации. Не должно быть признаков цирроза печени.
• Участники с положительным результатом на основные антитела к гепатиту В должны принимать противовирусный препарат для подавления гепатита В на протяжении всего исследования и быть готовыми продолжать терапию в течение как минимум одного года после инфузии аксикабтагена.
• Участники, которые готовы продолжать АРТ во время лейкафереза, изготовления и инфузии и после инфузии аксикабтагена цилолеуцела

Критерий исключения:

• Участники считали, что у них есть большие шансы получить клиническую пользу от аутологичной трансплантации.
• Участники со злокачественным поражением только центральной нервной системы (ЦНС) (примечание: участники со вторичным поражением ЦНС допускаются к участию в исследовании).
• Участники со вторым предшествующим или одновременным злокачественным новообразованием, которое, по мнению исследователя, имеет естественное течение или курс лечения, который может повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима
• Лечение алемтузумабом в течение 6 месяцев до ожидаемого лейкафереза ​​или лечение флударабином или кладрибином в течение 3 месяцев до ожидаемого лейкафереза
• Участники с неконтролируемой системной грибковой, бактериальной, вирусной или другой инфекцией, несмотря на соответствующие антибиотики или другое лечение во время регистрации
• Наличие острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина»
• История любого из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних 6 месяцев: сердечная недостаточность класса III или IV по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, сердечная ангиопластика или стентирование, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или другое клинически значимое сердечное заболевание.
• История или наличие клинически значимой патологии ЦНС, такой как эпилепсия, судороги, парез, афазия, инсульт, тяжелые травмы головного мозга, деменция, болезнь Паркинсона, мозжечковая болезнь, органический мозговой синдром или психоз
• Беременные или кормящие женщины. ПРИМЕЧАНИЕ. Женщины с репродуктивным потенциалом должны пройти отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 48 часов до начала кондиционирующей химиотерапии. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку применение аксикабтагена цилолеуцела у беременных женщин не изучалось. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери аксикабтагеном цилолеуцелом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится аксикабтагеном цилолеуцелом. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.

• Использование следующего:

  • Терапевтические дозы кортикостероидов (определяемые как > 20 мг/сутки преднизона или его эквивалента) в течение 7 дней до лейкафереза ​​или за 72 часа до введения аксикабтагена цилолеуцела. Физиологическая заместительная терапия, местные и ингаляционные стероиды разрешены.
  • Химиотерапия, назначаемая после лейкафереза ​​для поддержания контроля над заболеванием, должна быть прекращена >= 7 дней до проведения кондиционирующей химиотерапии.
  • Цитотоксические химиотерапевтические средства, не считающиеся лимфотоксическими (см. ниже), в течение 1 недели до лейкафереза. Пероральные химиотерапевтические препараты, включая леналидомид и ибрутиниб, разрешены, если перед лейкаферезом прошло не менее 3 периодов полувыведения.
  • Лимфотоксические химиотерапевтические средства (например, циклофосфамид, ифосфамид, бендамустин) в течение 2 недель до лейкафереза
  • Экспериментальные агенты, полученные в течение 4 недель до лейкафереза, за исключением случаев, когда во время экспериментальной терапии не зарегистрировано никакого ответа или прогрессирования заболевания и не прошло по крайней мере 3 периода полувыведения до лейкафереза.
  • Иммуносупрессивная терапия в течение 4 недель до лейкафереза ​​и введения аксикабтагена цилолеуцеля (например, ингибиторы кальциневрина, метотрексат или другие химиотерапевтические препараты, микофенолят, рапамицин, талидомид, иммуносупрессивные антитела, такие как анти-ФНО, анти-ИЛ6 или анти-ИЛ6Р)
  • Инфузии донорских лимфоцитов (DLI) в течение 6 недель до введения аксикабтагена цилолеуцеля
  • Облучение в течение 1 недели до лейкафереза. Субъекты должны иметь прогрессирующее заболевание в облученных поражениях или иметь дополнительные необлученные, ПЭТ-положительные поражения, чтобы иметь право на участие. Однако паллиативное облучение единичного очага при наличии дополнительных необлученных ПЭТ-позитивных очагов допускается за 2 нед до лейкафереза.
  • Предшествующее получение CAR Т-клеточной терапии

• Участники с признаками или симптомами, указывающими на активное поражение ЦНС, исключаются из протокола, за следующими исключениями: В протокол включены следующие пациенты:

  • Участники с ранее леченным поражением ЦНС лимфомой или лейкемией, у которых нет неврологических симптомов и признаков активной лимфомы или лейкемии в ЦНС по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) позвоночника и головного мозга с гадолинием в течение 2 недель до лейкафереза ​​и без неврологического прогрессирования до инфузии аксикабтагена цилолеуцела (акси-цел)
  • Участники с активным поражением ЦНС и стабильными неврологическими симптомами в течение как минимум 3 недель до лейкафереза ​​и без неврологического прогрессирования до инфузии axi-cel. Этим пациентам следует провести МРТ всего позвоночника и головного мозга с контрастированием гадолинием в течение 5 дней до инфузии axi-cel, чтобы задокументировать степень поражения ЦНС до инфузии axi-cel. Забор спинномозговой жидкости (ЦСЖ) для подсчета клеток, цитологии и клеточных маркеров с помощью проточной цитометрии также должен быть включен в течение 5 дней после инфузии axi-cel, если ранее был положительный результат.
• При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и заместительная адреналовая доза = < 10 мг эквивалента преднизолона в день. Участникам разрешается использовать местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией). Разрешены физиологические заместительные дозы системных кортикостероидов, в том числе, если >= 10 мг/день в эквиваленте преднизолона. Допускается короткий курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном). Использование анаболических стероидов разрешено
• Участник не восстановился до исходного уровня или CTCAE =< степени 1 от токсичности из-за всех предшествующих терапий, за исключением =< степени 2 алопеции, невропатии и других неклинически значимых нежелательных явлений (НЯ), при условии, что все другие критерии приемлемости соблюдены.
• Оппортунистическая инфекция в течение последних 3 мес, за исключением ротоглоточного кандидоза
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с аксикабтагеном, цилолеуцелом или другими агентами, использовавшимися в исследовании.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию или психическое заболевание, которое может ограничивать соблюдение требований исследования.