Thérapie immunitaire cellulaire (CAR-T) pour le traitement des patients atteints du VIH et d'un lymphome non hodgkinien à cellules B

Critère d'intégration:

• Participant âgé de >= 18 ans au moment du consentement. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de l'axicabtagène ciloleucel chez les participants de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Le participant est capable de comprendre et est disposé à signer un document de consentement éclairé écrit avant toute procédure d'étude

• Le participant doit avoir un LNH à cellules B agressif R/R des histologies suivantes :

  • Lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL, y compris transformé à partir d'une histologie indolente)
  • Lymphome B de haut grade
  • Lymphome médiastinal primitif à cellules B
  • Lymphome folliculaire, grade 3B

• Le participant doit avoir été traité avec une anthracycline et du rituximab (ou un autre agent ciblant le CD20) et avoir une maladie R/R après au moins 2 lignes de traitement

  • Au moins 2 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus courte des deux, doivent s'être écoulées depuis tout traitement anticancéreux systémique antérieur au moment où le sujet donne son consentement

• Maladie évaluable en tant que :

  • Maladie positive à la tomographie par émission de positrons (TEP) selon les "Recommandations pour l'évaluation initiale, la stadification et l'évaluation de la réponse des lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens : la classification de Lugano", ou
  • Atteinte médullaire évaluée par biopsie médullaire
• Statut de performance ECOG du Eastern Cooperative Oncology Group =< 1 (Karnofsky >= 60%)
• Créatinine sérique = < 1,5 x limite supérieure de la normale ajustée selon l'âge (LSN) OU clairance de la créatinine calculée (Cockcroft et Gault) > 30 mL/min/1,73 m^2 (dans les 4 semaines précédant l'inscription)
• Alanine aminotransférase (ALT) = < 5 x LSN et bilirubine totale < 2,0 mg/dL (ou < 3,0 mg/dL pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert ou d'infiltration lymphomateuse du foie ou en cas de prise d'atazanavir ou d'indinavir (dans les 4 semaines précédant l'inscription)
• Fonction pulmonaire adéquate, définie comme = < Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) dyspnée de grade 1 et saturation en oxygène (SaO2) >= 92 % à l'air ambiant (dans les 4 semaines avant l'inscription)
• Fonction cardiaque adéquate, définie comme une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 40 % telle qu'évaluée par un échocardiogramme ou une acquisition multiple à absorption contrôlée (MUGA) réalisée dans le mois suivant la détermination de l'éligibilité
• Nombre absolu de neutrophiles :> = 1 000/mm^3 (dans les 4 semaines précédant l'inscription)
• Plaquettes : >= 75 000/mm^3 (dans les 4 semaines avant l'inscription)
• Bilirubine totale : =< 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (3,0 x LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert) Si, toutefois, la bilirubine élevée est ressentie comme secondaire au traitement antirétroviral, la bilirubine totale doit être =< 3,5 mg /dL, à condition que la bilirubine directe soit normale et l'aspartate aminotransférase (AST) et ALT = < 3 x la limite supérieure de la normale (dans les 4 semaines avant l'inscription)
• Accès vasculaire adéquat pour la procédure de leucaphérèse et pour l'administration du produit cellulaire (ligne périphérique ou cathéter de leucaphérèse)
• Les participants qui ont déjà reçu un traitement ciblant le CD19 doivent avoir un lymphome positif au CD19 confirmé par une biopsie depuis la fin du traitement ciblant le CD19 précédent
• Les effets de l'axicabtagène ciloleucel sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 12 mois après la dernière dose d'axicabtagène ciloleucel . Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Les hommes qui ont des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive de barrière efficace avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 1 an après la dernière dose d'axicabtagene ciloleucel

• Documentation de l'infection par le VIH-1 au moyen de l'un des éléments suivants :

  • Documentation du diagnostic de VIH dans le dossier médical par un enquêteur agréé en soins de santé ;
  • Documentation de la réception d'un traitement antirétroviral (ART) (au moins deux médicaments différents qui ne constituent pas une ordonnance pour la prophylaxie pré-exposition [PrEP]) par un chercheur en soins de santé agréé. La documentation peut être un enregistrement d'une prescription de TAR dans le dossier médical du participant, une prescription écrite au nom du participant pour le TAR, ou des flacons de pilules pour le TAR avec une étiquette indiquant le nom du participant ;

  • Détection de l'acide ribonucléique (ARN) du VIH-1 par un test d'ARN du VIH-1 sous licence démontrant > 1 000 copies d'ARN/mL ;

    • Tout anticorps de dépistage du VIH agréé par le gouvernement fédéral et/ou test combiné anticorps/antigène du VIH confirmé par un deuxième test de dépistage du VIH agréé, tel qu'une confirmation par Western blot du VIH-1 ou un test de différenciation rapide des anticorps multipoints du VIH. REMARQUE : Un test « sous licence » fait référence à un test approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, qui est requis pour toutes les études de nouveaux médicaments expérimentaux (IND)
• Charge virale du VIH inférieure à 50 copies/mL par des tests approuvés par la FDA dans les 4 semaines précédant l'enregistrement
• Une numération des cellules CD4 doit être obtenue dans les 4 semaines avant l'inscription dans tout laboratoire américain disposant d'une certification CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) ou son équivalent. Vingt participants seront étudiés dans le but d'inscrire un minimum de 6 participants avec un CD4 <100 cellules/uL
• Les participants qui ont l'hépatite C (anticorps anti-VHC réactifs) et l'hépatite B (HBsAg positif et/ou anti-HBc-Total positif), peuvent être inscrits, à condition que la bilirubine totale soit = ​​< 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN), L'AST (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) et l'ALT (transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) doivent être =< 3 X la limite supérieure institutionnelle de la normale, et l'acide désoxyribonucléique (ADN) du VHB < 100 UI/mL (si l'hépatite B est positive ) dans les 4 semaines précédant l'inscription. Il ne doit y avoir aucun signe de cirrhose
• Les participants avec un anticorps anti-hépatite B positif doivent être sous traitement antiviral pour supprimer l'hépatite B tout au long de l'étude et être disposés à poursuivre le traitement pendant au moins un an après la perfusion d'axicabtagène
• Participants qui souhaitent poursuivre le TAR pendant la leucaphérèse, la fabrication et la perfusion et la post-perfusion d'axicabtagène ciloleucel

Critère d'exclusion:

• Les participants estimaient avoir de fortes chances de bénéficier cliniquement d'une greffe autologue
• Participants présentant une atteinte du système nerveux central (SNC) uniquement par malignité (remarque : les participants présentant une atteinte secondaire du SNC sont autorisés à participer à l'étude
• Participants avec une deuxième tumeur maligne antérieure ou concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, a une histoire naturelle ou un cours de traitement qui a le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental
• Traitement par alemtuzumab dans les 6 mois précédant la leucaphérèse prévue, ou traitement par fludarabine ou cladribine dans les 3 mois précédant la leucaphérèse prévue
• Participants présentant une infection systémique fongique, bactérienne, virale ou autre malgré des antibiotiques appropriés ou un autre traitement au moment de l'inscription
• Présence d'une réaction aiguë ou chronique du greffon contre l'hôte
• Antécédents de l'une des affections cardiovasculaires suivantes au cours des 6 derniers mois : insuffisance cardiaque de classe III ou IV telle que définie par la New York Heart Association, angioplastie cardiaque ou pose de stent, infarctus du myocarde, angor instable ou autre maladie cardiaque cliniquement significative
• Antécédents ou présence de pathologies du SNC cliniquement pertinentes telles que l'épilepsie, les convulsions, la parésie, l'aphasie, les accidents vasculaires cérébraux, les lésions cérébrales graves, la démence, la maladie de Parkinson, la maladie cérébelleuse, le syndrome cérébral organique ou la psychose
• Femmes enceintes ou allaitantes. REMARQUE : Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérique négatif dans les 48 heures avant de commencer la chimiothérapie de conditionnement. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'axicabtagène ciloleucel n'a pas été étudié chez la femme enceinte. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons, secondaire au traitement de la mère par axicabtagène ciloleucel, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par axicabtagène ciloleucel. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude

• Utilisation des éléments suivants :

  • Doses thérapeutiques de corticostéroïdes (définies comme > 20 mg/jour de prednisone ou équivalent) dans les 7 jours précédant la leucaphérèse ou 72 heures avant l'administration d'axicabtagène ciloleucel. Les stéroïdes physiologiques de remplacement, topiques et inhalés sont autorisés
  • La chimiothérapie administrée après la leucaphérèse pour maintenir le contrôle de la maladie doit être arrêtée >= 7 jours avant la chimiothérapie de conditionnement
  • Agents chimiothérapeutiques cytotoxiques qui ne sont pas considérés comme lymphotoxiques (voir ci-dessous) dans la semaine précédant la leucaphérèse. Les agents chimiothérapeutiques oraux, y compris le lénalidomide et l'ibrutinib, sont autorisés si au moins 3 demi-vies se sont écoulées avant la leucaphérèse
  • Agents chimiothérapeutiques lymphotoxiques (par exemple, cyclophosphamide, ifosfamide, bendamustine) dans les 2 semaines précédant la leucaphérèse
  • Agents expérimentaux reçus dans les 4 semaines précédant la leucaphérèse, à moins qu'aucune réponse ou progression de la maladie ne soit documentée pendant le traitement expérimental et qu'au moins 3 demi-vies se soient écoulées avant la leucaphérèse
  • Traitements immunosuppresseurs dans les 4 semaines précédant la leucaphérèse et l'administration d'axicabtagène ciloleucel (p.
  • Perfusions de lymphocytes de donneur (DLI) dans les 6 semaines précédant l'administration d'axicabtagène ciloleucel
  • Radiation dans la semaine précédant la leucaphérèse. Les sujets doivent avoir une maladie évolutive dans les lésions irradiées ou avoir d'autres lésions TEP positives non irradiées pour être éligibles. Cependant, la radiothérapie palliative sur une seule lésion, si d'autres lésions TEP positives non irradiées sont présentes, est autorisée jusqu'à 2 semaines avant la leucaphérèse
  • Réception préalable d'une thérapie CAR T-cell

• Les participants présentant des signes ou des symptômes indiquant une implication active du SNC sont exclus du protocole, avec les exceptions suivantes : Les patients suivants sont inclus dans le protocole :

  • Participants ayant déjà été traités avec une atteinte du SNC par un lymphome ou une leucémie, qui ne présentent aucun symptôme neurologique et aucun signe de lymphome ou de leucémie actif dans le SNC par imagerie par résonance magnétique (IRM) rehaussée par le gadolinium total de la colonne vertébrale et du cerveau dans les 2 semaines précédant la leucaphérèse et aucune progression neurologique avant la perfusion d'axicabtagene ciloleucel (axi-cel)
  • Participants présentant une atteinte active du SNC et des symptômes neurologiques stables pendant au moins 3 semaines avant la leucaphérèse et sans progression neurologique avant la perfusion d'axi-cel. Ces patients doivent être évalués par une IRM totale de la colonne vertébrale et du cerveau rehaussée de gadolinium dans les 5 jours précédant la perfusion d'axi-cel afin de documenter l'étendue de la maladie du SNC avant la perfusion d'axi-cel. L'échantillonnage du liquide céphalo-rachidien (LCR) pour le nombre de cellules, la cytologie et les marqueurs cellulaires par cytométrie en flux doit également être inclus dans les 5 jours suivant la perfusion d'axi-cel si précédemment positif
• Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien = < 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active. Les participants sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et par inhalation (avec une absorption systémique minimale). Des doses de remplacement physiologiques de corticostéroïdes systémiques sont autorisées, y compris si >= 10 mg/jour d'équivalents de prednisone. Une brève cure de corticostéroïdes pour la prophylaxie (par exemple, allergie aux colorants de contraste) ou pour le traitement d'affections non auto-immunes (par exemple, réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact) est autorisée. L'utilisation de stéroïdes anabolisants est autorisée
• Le participant n'a pas récupéré à la ligne de base ou CTCAE = < grade 1 de la toxicité due à tous les traitements antérieurs sauf = < grade 2 alopécie, neuropathie et autres événements indésirables (EI) non cliniquement significatifs, à condition que tous les autres critères d'éligibilité soient remplis
• Infection opportuniste au cours des 3 derniers mois, à l'exception de la candidose oropharyngée
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'axicabtagène ciloleucel ou à d'autres agents utilisés dans l'étude
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, ou une maladie psychiatrique susceptible de limiter la conformité aux exigences de l'étude