Imunobuněčná terapie (CAR-T) pro léčbu pacientů s HIV a B-buněčným non-Hodgkinovým lymfomem

Kritéria pro zařazení:

• Účastník s věkem >= 18 let v době udělení souhlasu. Vzhledem k tomu, že v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití axicabtagene ciloleucelu u účastníků < 18 let, jsou děti z této studie vyloučeny.
• Účastník je schopen porozumět a ochoten podepsat písemný informovaný souhlas před jakýmikoli postupy studie

• Účastník musí mít R/R agresivní B-buněčné NHL následujících histologií:

  • Difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL, včetně transformovaného z indolentní histologie)
  • B-buněčný lymfom vysokého stupně
  • Primární mediastinální B-buněčný lymfom
  • Folikulární lymfom, stupeň 3B

• Účastník musí být léčen antracyklinem a rituximabem (nebo jinou látkou cílenou na CD20) a musí mít onemocnění R/R po alespoň 2 liniích terapie

  • Od jakékoli předchozí systémové léčby rakoviny v době, kdy subjekt poskytl souhlas, musí uplynout alespoň 2 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší.

• Hodnotitelné onemocnění jako:

  • Onemocnění pozitivní na pozitronovou emisní tomografii (PET) podle „Recommendations for Initial Evaluation, Staging, and Response Assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma: The Lugano Classification“, popř.
  • Postižení kostní dřeně hodnocené biopsií kostní dřeně
• Stav výkonnosti ECOG Eastern Cooperative Oncology Group =< 1 (Karnofsky >= 60 %)
• Sérový kreatinin =< 1,5 x věkově upravená horní hranice normálu (ULN) NEBO vypočtená clearance kreatininu (Cockcroft a Gault) > 30 ml/min/1,73 m^2 (do 4 týdnů před registrací)
• Alanin aminotransferáza (ALT) = < 5 x ULN a celkový bilirubin < 2,0 mg/dl (nebo < 3,0 mg/dl u subjektů s Gilbertovým syndromem nebo lymfomatózní infiltrací jater nebo pokud užívají atazanavir nebo indinavir (během 4 týdnů před zařazením)
• Adekvátní plicní funkce, definovaná jako =< Společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody (CTCAE) dušnost 1. stupně a saturace kyslíkem (SaO2) >= 92 % na vzduchu v místnosti (během 4 týdnů před zařazením)
• Adekvátní srdeční funkce definovaná jako ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 40 % podle echokardiogramu nebo skenu s vícenásobným vychytáváním (MUGA) provedeného do 1 měsíce od určení způsobilosti
• Absolutní počet neutrofilů: >= 1 000/mm^3 (během 4 týdnů před zařazením)
• Krevní destičky: >= 75 000/mm^3 (během 4 týdnů před zařazením)
• Celkový bilirubin: =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) (3,0 x ULN pro pacienty s Gilbertovým syndromem) Pokud se však zvýšený bilirubin považuje za sekundární po antiretrovirové léčbě, musí být celkový bilirubin =< 3,5 mg /dl, za předpokladu, že přímý bilirubin je normální a aspartátaminotransferáza (AST) a ALT = < 3 x horní hranice normy (během 4 týdnů před zařazením)
• Adekvátní cévní přístup pro leukaferézu a pro podání buněčného produktu (buď periferní linie nebo leukaferézní katetr)
• Účastníci, kteří podstoupili předchozí terapii cílenou na CD19, musí mít po dokončení předchozí terapie cílené na CD19 biopsií potvrzený CD19-pozitivní lymfom
• Účinky axicabtagene ciloleucelu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a 12 měsíců po poslední dávce axicabtagene ciloleucelu . Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Muži, kteří mají partnerky ve fertilním věku, musí před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 1 roku po poslední dávce axicabtagene ciloleucelu souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepční metody

• Dokumentace infekce HIV-1 pomocí kteréhokoli z následujících:

  • Dokumentace diagnózy HIV v lékařském záznamu licencovaným zkoušejícím ve zdravotnictví;
  • Dokumentace o přijetí antiretrovirové terapie (ART) (alespoň dvou různých léků, které nepředstavují předpis na preexpoziční profylaxi [PrEP]) licencovaným zkoušejícím v oblasti zdravotní péče. Dokumentací může být záznam o receptu ART ve zdravotnické dokumentaci účastníka, písemný recept na jméno účastníka pro ART nebo lahvičky na pilulky pro ART se štítkem se jménem účastníka;

  • Detekce HIV-1 ribonukleové kyseliny (RNA) licencovaným testem HIV-1 RNA prokazujícím > 1000 kopií RNA/ml;

    • Jakýkoli federálně schválený, licencovaný test HIV screeningové protilátky a/nebo kombinace HIV protilátka/antigen potvrzený druhým licencovaným testem HIV, jako je HIV-1 Western blot potvrzení nebo HIV rychlý multispotový test diferenciace protilátek. POZNÁMKA: „Licencovaný“ test se vztahuje na test schválený americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA), který je vyžadován pro všechny studie Investigational New Drug (IND)
• Virové zatížení HIV pod 50 kopií/ml podle testů schválených FDA během 4 týdnů před registrací
• Počet buněk CD4 musí být získán do 4 týdnů před zařazením do jakékoli americké laboratoře, která má certifikaci pro zlepšení klinické laboratoře (CLIA) nebo její ekvivalent. Bude studováno dvacet účastníků s cílem zapsat minimálně 6 účastníků s CD4 <100 buněk/ul
• Účastníci, kteří mají hepatitidu C (reaktivní anti-HCV protilátka) a hepatitidu B (HBsAg pozitivní a/nebo anti-HBc-Total pozitivní), mohou být zapsáni za předpokladu, že celkový bilirubin je =< 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN), AST (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a ALT (sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]) musí být =< 3násobek ústavní horní hranice normálu a HBV deoxyribonukleová kyselina (DNA) <100 IU/ml (pokud je hepatitida B pozitivní ) do 4 týdnů před zápisem. Nesmí být přítomny žádné známky cirhózy
• Účastníci s pozitivními základními protilátkami proti hepatitidě B musí během studie užívat antivirotikum k potlačení hepatitidy B a být ochotni pokračovat v léčbě alespoň jeden rok po infuzi axicabtagenu
• Účastníci, kteří jsou ochotni pokračovat v ART během leukaferézy, výroby a infuze a po infuzi axicabtagene ciloleucelu

Kritéria vyloučení:

• Účastníci cítili, že mají vysokou vyhlídku na klinický prospěch z autologní transplantace
• Účastníci s postižením pouze centrálního nervového systému (CNS) maligním onemocněním (poznámka: účastníci se sekundárním postižením CNS mohou studovat
• Účastníci s druhou předchozí nebo souběžnou malignitou, která podle názoru zkoušejícího má přirozenou anamnézu nebo průběh léčby, který může narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu
• Léčba alemtuzumabem během 6 měsíců před předpokládanou leukaferézou nebo léčba fludarabinem nebo kladribinem během 3 měsíců před předpokládanou leukaferézou
• Účastníci s nekontrolovanou systémovou plísňovou, bakteriální, virovou nebo jinou infekcí navzdory vhodným antibiotikům nebo jiné léčbě v době zápisu
• Přítomnost akutní nebo chronické reakce štěpu proti hostiteli
• Anamnéza některého z následujících kardiovaskulárních stavů během posledních 6 měsíců: srdeční selhání třídy III nebo IV podle definice New York Heart Association, srdeční angioplastika nebo stentování, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris nebo jiné klinicky významné srdeční onemocnění
• Anamnéza nebo přítomnost klinicky relevantní patologie CNS, jako je epilepsie, záchvat, paréza, afázie, mrtvice, těžká poranění mozku, demence, Parkinsonova choroba, cerebelární onemocnění, organický mozkový syndrom nebo psychóza
• Těhotné nebo kojící ženy. POZNÁMKA: Ženy s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v séru do 48 hodin před zahájením kondicionační chemoterapie. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože axicabtagene ciloleucel nebyl studován u těhotných žen. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky axicabtagene ciloleucelem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena axicabtagene ciloleucelem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii

• Použití následujícího:

  • Terapeutické dávky kortikosteroidů (definované jako > 20 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) během 7 dnů před leukaferézou nebo 72 hodin před podáním axicabtagene ciloleucelu. Fyziologická náhrada, topické a inhalační steroidy jsou povoleny
  • Chemoterapie podaná po leukaferéze k udržení kontroly onemocnění musí být ukončena >= 7 dní před přípravnou chemoterapií
  • Cytotoxická chemoterapeutika, která nejsou považována za lymfotoxická (viz níže) během 1 týdne před leukaferézou. Perorální chemoterapeutika, včetně lenalidomidu a ibrutinibu, jsou povolena, pokud před leukaferézou uplynuly alespoň 3 poločasy rozpadu
  • Lymfotoxická chemoterapeutika (např. cyklofosfamid, ifosfamid, bendamustin) během 2 týdnů před leukaferézou
  • Experimentální látky přijaté během 4 týdnů před leukaferézou, pokud není během experimentální terapie dokumentována žádná odpověď nebo progrese onemocnění a před leukaferézou neuplynuly alespoň 3 poločasy
  • Imunosupresivní terapie během 4 týdnů před podáním leukaferézy a axicabtagene ciloleucelu (např. inhibitory kalcineurinu, methotrexát nebo jiná chemoterapeutika, mykofenolát, rapamycin, thalidomid, imunosupresivní protilátky jako anti-TNF, anti-IL6R) nebo
  • Infuze dárcovských lymfocytů (DLI) do 6 týdnů před podáním axicabtagene ciloleucelu
  • Radiace do 1 týdne před leukaferézou. Subjekty musí mít progresivní onemocnění v ozářených lézích nebo mít další neozářené, PET-pozitivní léze, aby byly způsobilé. Paliativní ozařování jedné léze, pokud jsou přítomny další neozářené PET-pozitivní léze, je však povoleno až 2 týdny před leukaferézou
  • Před přijetím terapie CAR T-buňkami

• Účastníci se známkami nebo příznaky svědčícími pro aktivní postižení CNS jsou z protokolu vyloučeni s následujícími výjimkami: Do protokolu jsou zahrnuti následující pacienti:

  • Účastníci s dříve léčeným postižením CNS lymfomem nebo leukémií, kteří nemají žádné neurologické symptomy a žádný důkaz aktivního lymfomu nebo leukémie v CNS pomocí zobrazení totální páteře a mozku gadolinium zesílenou magnetickou rezonancí (MRI) během 2 týdnů před leukaferézou a bez neurologické progrese před infuzí axicabtagene ciloleucel (axi-cel).
  • Účastníci s aktivním postižením CNS a stabilními neurologickými příznaky po dobu alespoň 3 týdnů před leukaferézou a bez neurologické progrese před infuzí axi-cel. Tito pacienti by měli podstoupit vyšetření pomocí MRI se zvýšeným gadoliniem v páteři a mozku během 5 dnů před infuzí axi-cel, aby se zdokumentoval rozsah onemocnění CNS před infuzí axi-cel. Do 5 dnů od infuze axi-cel by měl být také zahrnut odběr vzorků mozkomíšního moku (CSF) pro stanovení počtu buněk, cytologie a buněčných markerů průtokovou cytometrií, pokud byl dříve pozitivní
• Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky = < 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění. Účastníci mohou používat topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí). Fyziologické substituční dávky systémových kortikosteroidů jsou povoleny, včetně ekvivalentů >= 10 mg/den prednisonu. Je povolena krátká kúra kortikosteroidů pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo pro léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděného typu hypersenzitivní reakce způsobené kontaktním alergenem). Použití anabolických steroidů je povoleno
• Účastník se nezotavil na výchozí hodnotu nebo CTCAE =< stupeň 1 z toxicity v důsledku všech předchozích terapií kromě =< stupeň 2 alopecie, neuropatie a dalších neklinicky významných nežádoucích příhod (AE), za předpokladu, že jsou splněna všechna ostatní kritéria způsobilosti
• Oportunní infekce během posledních 3 měsíců, s výjimkou orofaryngeální kandidózy
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako axicabtagene ciloleucel nebo jiné látky použité ve studii
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce nebo psychiatrické onemocnění s potenciálem omezit dodržování požadavků studie