Immunokomórkowa terapia (CAR-T) w leczeniu pacjentów z HIV i chłoniakiem nieziarniczym z komórek B

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnik w wieku >= 18 lat w momencie wyrażenia zgody. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania aksykabtagenu cyloleucelu u uczestników w wieku < 18 lat, z tego badania wykluczono dzieci
• Uczestnik jest w stanie zrozumieć i wyrazić chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur badawczych

• Uczestnik musi mieć R/R agresywnego NHL z komórek B o następujących typach histologicznych:

  • Rozlany chłoniak z dużych komórek B (DLBCL, w tym transformowany z łagodnej histologii)
  • Chłoniak z komórek B wysokiego stopnia
  • Pierwotny chłoniak z komórek B śródpiersia
  • Chłoniak grudkowy, stopień 3B

• Uczestnik musi być leczony antracykliną i rytuksymabem (lub innym lekiem ukierunkowanym na CD20) i mieć chorobę R/R po co najmniej 2 liniach terapii

  • Co najmniej 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, muszą upłynąć od jakiejkolwiek wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej w momencie wyrażenia przez pacjenta zgody

• Choroba podlegająca ocenie jako:

  • Choroba z dodatnim wynikiem badania pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) zgodnie z „Zaleceniami dotyczącymi wstępnej oceny, stopnia zaawansowania i oceny odpowiedzi chłoniaka Hodgkina i chłoniaka nieziarniczego: Klasyfikacja Lugano” lub
  • Zajęcie szpiku kostnego oceniane za pomocą biopsji szpiku kostnego
• Stan sprawności ECOG Eastern Cooperative Oncology Group =< 1 (Karnofsky >= 60%)
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) dostosowana do wieku LUB obliczony klirens kreatyniny (Cockcroft i Gault) > 30 ml/min/1,73 m^2 (w ciągu 4 tygodni przed rejestracją)
• Aminotransferaza alaninowa (AlAT) =< 5 x GGN i stężenie bilirubiny całkowitej < 2,0 mg/dl (lub < 3,0 mg/dl u pacjentów z zespołem Gilberta lub naciekiem chłoniaka wątroby lub przyjmujących atazanawir lub indynawir (w ciągu 4 tygodni przed włączeniem)
• Odpowiednia czynność płuc, zdefiniowana jako =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stopień 1 duszność i wysycenie tlenem (SaO2) >= 92% w powietrzu pokojowym (w ciągu 4 tygodni przed włączeniem)
• Odpowiednia czynność serca, zdefiniowana jako frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >= 40%, oceniana za pomocą echokardiogramu lub skanowania z bramkowaną akwizycją wielokrotnego wychwytu (MUGA) wykonanego w ciągu 1 miesiąca od określenia kwalifikowalności
• Bezwzględna liczba neutrofili: >= 1000/mm^3 (w ciągu 4 tygodni przed włączeniem)
• Płytki krwi: >= 75 000/mm^3 (w ciągu 4 tygodni przed włączeniem)
• Bilirubina całkowita: =< 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce (3,0 x GGN dla pacjentów z zespołem Gilberta) Jeśli jednak uważa się, że podwyższone stężenie bilirubiny jest wtórne do leczenia przeciwretrowirusowego, bilirubina całkowita musi wynosić =< 3,5 mg /dl, pod warunkiem, że bilirubina bezpośrednia jest w normie, a aminotransferaza asparaginianowa (AST) i ALT =< 3 x górna granica normy (w ciągu 4 tygodni przed włączeniem)
• Odpowiedni dostęp naczyniowy do procedury leukaferezy i podania produktu komórkowego (doprowadzenie obwodowe lub cewnik do leukaferezy)
• Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej terapię ukierunkowaną na CD19, muszą mieć potwierdzonego chłoniaka CD19-dodatniego w biopsji od czasu zakończenia wcześniejszej terapii ukierunkowanej na CD19
• Wpływ aksykabtagenu cyloleucelu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed rozpoczęciem badania, przez cały czas trwania badania i 12 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki aksykabtagenu cyloleucelu . Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Mężczyźni, którzy mają partnerki w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej mechanicznej metody antykoncepcji przed rozpoczęciem badania, przez cały czas trwania badania i przez 1 rok po przyjęciu ostatniej dawki aksykabtagenu cyloleucelu

• Udokumentowanie zakażenia wirusem HIV-1 za pomocą jednego z poniższych:

  • Udokumentowanie diagnozy HIV w dokumentacji medycznej przez licencjonowanego badacza opieki zdrowotnej;
  • Dokumentacja otrzymania terapii antyretrowirusowej (ART) (co najmniej dwóch różnych leków, które nie stanowią recepty na profilaktykę przedekspozycyjną [PrEP]) przez licencjonowanego badacza opieki zdrowotnej. Dokumentacją może być zapis recepty na ART w dokumentacji medycznej uczestnika, pisemna recepta na nazwisko uczestnika na ART lub fiolki na pigułki na ART z etykietą zawierającą imię i nazwisko uczestnika;

  • Wykrywanie kwasu rybonukleinowego (RNA) HIV-1 za pomocą licencjonowanego testu RNA HIV-1 wykazującego >1000 kopii RNA/ml;

    • Dowolny zatwierdzony przez władze federalne, licencjonowany test przesiewowy na obecność przeciwciał HIV i/lub połączenie przeciwciał/antygenów HIV, potwierdzony drugim licencjonowanym testem na obecność wirusa HIV, takim jak test potwierdzający HIV-1 Western blot lub szybki test różnicowania wielopunktowego przeciwciał HIV. UWAGA: Test „licencjonowany” odnosi się do testu zatwierdzonego przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA), który jest wymagany we wszystkich badaniach Investigational New Drug (IND)
• Miano wirusa HIV poniżej 50 kopii/ml według testów zatwierdzonych przez FDA w ciągu 4 tygodni przed rejestracją
• Liczba komórek CD4 musi zostać uzyskana w ciągu 4 tygodni przed rejestracją w dowolnym laboratorium w USA, które posiada certyfikat poprawy jakości laboratorium klinicznego (CLIA) lub jego odpowiednik. Dwudziestu uczestników zostanie przebadanych w celu zapisania co najmniej 6 uczestników z CD4 <100 komórek/ul
• Uczestnicy, którzy mają wirusowe zapalenie wątroby typu C (reaktywne przeciwciała anty-HCV) i wirusowe zapalenie wątroby typu B (dodatnie HBsAg i/lub dodatnie anty-HBc-Total), mogą zostać zapisani, pod warunkiem, że bilirubina całkowita jest =< 1,5 x górna granica normy (ULN) w danej instytucji, AspAT (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i ALT (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) muszą być =< 3 x górna granica normy obowiązującej w danej placówce, a kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) HBV <100 j.m./ml (jeśli wirus zapalenia wątroby typu B jest dodatni ) w ciągu 4 tygodni przed rejestracją. Nie może być żadnych dowodów na marskość wątroby
• Uczestnicy z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B muszą przyjmować lek przeciwwirusowy w celu zahamowania zapalenia wątroby typu B przez cały okres badania i być gotowi kontynuować terapię przez co najmniej rok po infuzji aksykabtagenu
• Uczestnicy, którzy chcą kontynuować ART podczas leukaferezy, wytwarzania i infuzji oraz po infuzji aksykabtagenu cyloleucelu

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy uważali, że mają duże szanse na kliniczne korzyści z autologicznego przeszczepu
• Uczestnicy z zajęciem wyłącznie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez nowotwór złośliwy (uwaga: uczestnicy z wtórnym zajęciem OUN mogą wziąć udział w badaniu
• Uczestnicy z drugim wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, który w opinii badacza ma historię naturalną lub przebieg leczenia, który może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu
• Leczenie alemtuzumabem w ciągu 6 miesięcy przed przewidywaną leukaferezą lub leczenie fludarabiną lub kladrybiną w ciągu 3 miesięcy przed przewidywaną leukaferezą
• Uczestnicy z niekontrolowaną ogólnoustrojową infekcją grzybiczą, bakteryjną, wirusową lub inną pomimo odpowiednich antybiotyków lub innego leczenia w momencie rejestracji
• Obecność ostrej lub przewlekłej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi
• Występowanie w ciągu ostatnich 6 miesięcy jednego z następujących schorzeń sercowo-naczyniowych: niewydolność serca klasy III lub IV według definicji New York Heart Association, angioplastyka lub stentowanie serca, zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna lub inna klinicznie istotna choroba serca
• Historia lub obecność klinicznie istotnej patologii OUN, takiej jak padaczka, napad padaczkowy, niedowład, afazja, udar, ciężkie urazy mózgu, otępienie, choroba Parkinsona, choroba móżdżku, organiczny zespół mózgowy lub psychoza
• Kobiety w ciąży lub karmiące. UWAGA: Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 48 godzin przed rozpoczęciem chemioterapii kondycjonującej. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ aksykabtagene ciloleucel nie był badany u kobiet w ciąży. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki aksykabtagenem ciloleucelem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona aksykabtagenem cyloleucelem. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu

• Korzystanie z:

  • Terapeutyczne dawki kortykosteroidów (zdefiniowane jako > 20 mg/dobę prednizonu lub odpowiednik) w ciągu 7 dni przed leukaferezą lub 72 godziny przed podaniem aksykabtagenu cyloleucelu. Dozwolona jest terapia zastępcza fizjologiczna, steroidy miejscowe i wziewne
  • Chemioterapię stosowaną po leukaferezie w celu utrzymania kontroli choroby należy przerwać >= 7 dni przed chemioterapią kondycjonującą
  • Cytotoksyczne środki chemioterapeutyczne, które nie są uważane za limfotoksyczne (patrz poniżej) w ciągu 1 tygodnia przed leukaferezą. Doustne środki chemioterapeutyczne, w tym lenalidomid i ibrutynib, są dozwolone, jeśli przed leukaferezą upłynęły co najmniej 3 okresy półtrwania
  • Limfotoksyczne chemioterapeutyki (np. cyklofosfamid, ifosfamid, bendamustyna) w ciągu 2 tygodni przed leukaferezą
  • Środki eksperymentalne otrzymane w ciągu 4 tygodni przed leukaferezą, chyba że udokumentowano brak odpowiedzi lub progresję choroby podczas terapii eksperymentalnej i upłynęły co najmniej 3 okresy półtrwania przed leukaferezą
  • Terapie immunosupresyjne w ciągu 4 tygodni przed podaniem leukaferezy i aksykabtagenu ciloleucel (np. inhibitory kalcyneuryny, metotreksat lub inne chemioterapeutyki, mykofenolan, rapamycyna, talidomid, przeciwciała immunosupresyjne, takie jak anty-TNF, anty-IL6 lub anty-IL6R)
  • Infuzje limfocytów dawcy (DLI) w ciągu 6 tygodni przed podaniem aksykabtagenu cyloleucelu
  • Promieniowanie w ciągu 1 tygodnia przed leukaferezą. Pacjenci muszą mieć postępującą chorobę w napromienianych zmianach lub dodatkowe nienapromieniowane zmiany PET-dodatnie, aby się zakwalifikować. Jednak paliatywne napromieniowanie pojedynczej zmiany, jeśli obecne są dodatkowe nienapromieniowane zmiany PET-dodatnie, jest dozwolone do 2 tygodni przed leukaferezą
  • Wcześniejsze otrzymanie terapii CAR T-cell

• Uczestnicy z oznakami lub objawami wskazującymi na aktywne zajęcie OUN są wykluczeni z protokołu, z następującymi wyjątkami: Następujący pacjenci są objęci protokołem:

  • Uczestnicy z wcześniej leczonym zajęciem OUN przez chłoniaka lub białaczkę, którzy nie mają objawów neurologicznych ani dowodów na aktywny chłoniak lub białaczkę w OUN w całym kręgosłupie i mózgu za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI) wzmocnionego gadolinem w ciągu 2 tygodni przed leukaferezą i bez progresji neurologicznej przed infuzją axicabtagene ciloleucel (axi-cel).
  • Uczestnicy z aktywnym zajęciem OUN i stabilnymi objawami neurologicznymi przez co najmniej 3 tygodnie przed leukaferezą i bez progresji neurologicznej przed infuzją axi-cel. Pacjenci ci powinni zostać poddani ocenie za pomocą pełnego rezonansu magnetycznego kręgosłupa i mózgu wzmocnionego gadolinem w ciągu 5 dni przed infuzją axi-cel, aby udokumentować zakres choroby OUN przed infuzją axi-cel. Pobieranie próbek płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) do oznaczania liczby komórek, cytologii i markerów komórkowych za pomocą cytometrii przepływowej powinno być również uwzględnione w ciągu 5 dni od wlewu axi-cel, jeśli poprzednio był dodatni
• Wziewne lub miejscowe steroidy i dawki zastępujące nadnercza =< 10 mg dziennego równoważnika prednizonu są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej. Uczestnicy mogą stosować miejscowo, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie kortykosteroidy (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym). Fizjologiczne dawki zastępcze ogólnoustrojowych kortykosteroidów są dozwolone, w tym jeśli >= 10 mg/dobę równoważnika prednizonu. Dozwolona jest krótka seria kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergia na środek kontrastowy) lub w leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy). Dozwolone jest stosowanie sterydów anabolicznych
• Uczestnik nie wrócił do stanu początkowego lub CTCAE =< stopnia 1 od toksyczności z powodu wszystkich wcześniejszych terapii z wyjątkiem =< stopnia 2 łysienia, neuropatii i innych nieklinicznie istotnych zdarzeń niepożądanych (AE), pod warunkiem spełnienia wszystkich innych kryteriów kwalifikacji
• Zakażenie oportunistyczne w ciągu ostatnich 3 miesięcy, z wyjątkiem kandydozy jamy ustnej i gardła
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do aksykabtagenu cyloleucelu lub innych środków stosowanych w badaniu
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja lub choroba psychiczna, która może ograniczyć zgodność z wymogami badania