Immuncellsterapi (CAR-T) för behandling av patienter med HIV och B-cells non-Hodgkin lymfom

Inklusionskriterier:

• Deltagare med ålder >= 18 år vid tidpunkten för samtycke. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av axicabtagene ciloleucel hos deltagare < 18 år, utesluts barn från denna studie
• Deltagaren kan förstå och är villig att underteckna ett skriftligt informerat samtycke innan några studieprocedurer

• Deltagare måste ha R/R aggressiv B-cell NHL av följande histologier:

  • Diffust stort B-cellslymfom (DLBCL, inklusive transformerat från indolent histologi)
  • Höggradigt B-cellslymfom
  • Primärt mediastinalt B-cellslymfom
  • Follikulärt lymfom, grad 3B

• Deltagaren måste ha behandlats med antracyklin och rituximab (eller annat CD20-riktat medel) och ha R/R-sjukdom efter minst 2 behandlingslinjer

  • Minst 2 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast, måste ha förflutit sedan någon tidigare systemisk cancerbehandling vid tidpunkten för patientens samtycke

• Värderbar sjukdom som antingen:

  • Positron emission tomography (PET)-positiv sjukdom enligt "Recommendations for Initial Evaluation, Staging, and Response Assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma: The Lugano Classification", eller
  • Benmärgspåverkan bedömd genom benmärgsbiopsi
• Eastern Cooperative Oncology Group ECOG prestandastatus =< 1 (Karnofsky >= 60%)
• Serumkreatinin =< 1,5 x åldersjusterad övre normalgräns (ULN) ELLER beräknat kreatininclearance (Cockcroft och Gault) > 30 ml/min/1,73 m^2 (inom 4 veckor före registrering)
• Alaninaminotransferas (ALT) =< 5 x ULN och totalt bilirubin < 2,0 mg/dL (eller < 3,0 mg/dL för patienter med Gilberts syndrom eller lymfominfiltration av levern eller om de tar atazanavir eller indinavir (inom 4 veckor före inskrivning)
• Adekvat lungfunktion, definierad som =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 1 dyspné och syremättnad (SaO2) >= 92 % på rumsluft (inom 4 veckor före inskrivning)
• Adekvat hjärtfunktion, definierad som vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >= 40 %, bedömd med ekokardiogram eller multipel upptagsstyrd förvärv (MUGA) skanning utförd inom 1 månad efter fastställande av behörighet
• Absolut antal neutrofiler: >= 1 000/mm^3 (inom 4 veckor före registrering)
• Trombocyter: >= 75 000/mm^3 (inom 4 veckor före registrering)
• Totalt bilirubin: =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (3,0 x ULN för patienter med Gilberts syndrom) Om det förhöjda bilirubinet upplevs vara sekundärt till antiretroviral behandling, måste det totala bilirubinet vara =< 3,5 mg /dL, förutsatt att det direkta bilirubinet är normalt och aspartataminotransferaset (ASAT) och ALAT =< 3 x den övre normalgränsen (inom 4 veckor före inskrivning)
• Tillräcklig vaskulär tillgång för leukaferesförfarande och för administrering av den cellulära produkten (antingen perifer linje eller leukaferes kateter)
• Deltagare som har fått tidigare CD19-riktad behandling måste ha CD19-positivt lymfom bekräftat på en biopsi sedan de avslutade den tidigare CD19-riktade behandlingen
• Effekterna av axicabtagene ciloleucel på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart, under hela studiedeltagandet och 12 månader efter den sista dosen av axicabtagene ciloleucel . Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
• Män som har partners i fertil ålder måste gå med på att använda en effektiv barriärpreventivmetod innan studiestart, under hela studiedeltagandet och under 1 år efter den sista dosen av axicabtagene ciloleucel

• Dokumentation av HIV-1-infektion med hjälp av något av följande:

  • Dokumentation av HIV-diagnos i journalen av en legitimerad utredare inom hälsovården;
  • Dokumentation av mottagande av antiretroviral terapi (ART) (minst två olika mediciner som inte utgör ett recept för pre-exponeringsprofylax [PrEP]) av en licensierad vårdutredare. Dokumentation kan vara en anteckning om ett ART-recept i deltagarens journal, ett skriftligt recept i deltagarens namn för ART, eller pillerflaskor för ART med en etikett som visar deltagarens namn;

  • HIV-1-ribonukleinsyra (RNA)-detektion med en licensierad HIV-1-RNA-analys som visar >1000 RNA-kopior/ml;

    • Alla federalt godkända, licensierade HIV-screeningsantikroppar och/eller HIV-antikropp/antigenkombinationsanalyser bekräftade av en andra licensierad HIV-analys, såsom en HIV-1 Western blot-bekräftelse eller HIV-snabb multispot-antikroppsdifferentieringsanalys. OBS: En "licensierad" analys hänvisar till en U.S. Food and Drug Administration (FDA)-godkänd analys, som krävs för alla Investigational New Drug (IND) studier
• HIV-virusmängd under 50 kopior/ml av FDA-godkända analyser inom 4 veckor före registrering
• Ett CD4-cellantal måste erhållas inom 4 veckor före registrering vid något amerikanskt laboratorium som har en CLIA-certifiering (klinisk laboratorieförbättring) eller motsvarande. Tjugo deltagare kommer att studeras med ett mål att registrera minst 6 deltagare med en CD4 <100 celler/uL
• Deltagare som har hepatit C (reaktiv anti-HCV-antikropp) och hepatit B (HBsAg-positiv och/eller anti-HBc-Total-positiv), kan inkluderas, förutsatt att total bilirubin är =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN), AST (serumglutamin-oxalättiksyratransaminas [SGOT]) och ALT (serumglutamin-pyrodruvtransaminas [SGPT]) måste vara =< 3 X institutionell övre normalgräns och HBV-deoxiribonukleinsyra (DNA) <100 IE/ml (om hepatit B-positiv ) inom 4 veckor före registrering. Det får inte finnas några tecken på cirros
• Deltagare med hepatit B-kärnantikroppspositiva måste vara på ett antiviralt medel för att undertrycka hepatit B under hela studien och vara villiga att fortsätta behandlingen i minst ett år efter axicabtagene-infusion
• Deltagare som är villiga att fortsätta ART under leukaferes, tillverkning och infusion och efter infusion av axicabtagene ciloleucel

Exklusions kriterier:

• Deltagarna ansåg sig ha en hög utsikt att kliniskt dra nytta av autolog transplantation
• Deltagare med enbart inblandning i centrala nervsystemet (CNS) av malignitet (observera: deltagare med sekundär CNS-engagemang får delta i studien
• Deltagare med en andra tidigare eller samtidig malignitet som, enligt utredarens åsikt, har en naturlig historia eller behandlingsförlopp som har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen
• Behandling med alemtuzumab inom 6 månader före förväntad leukaferes, eller behandling med fludarabin eller kladribin inom 3 månader före förväntad leukaferes
• Deltagare med okontrollerad systemisk svamp-, bakterie-, virus- eller annan infektion trots lämplig antibiotika eller annan behandling vid tidpunkten för inskrivningen
• Förekomst av akut eller kronisk graft-versus-host-sjukdom
• Historik av något av följande kardiovaskulära tillstånd under de senaste 6 månaderna: hjärtsvikt i klass III eller IV enligt definitionen av New York Heart Association, hjärtangioplastik eller stenting, hjärtinfarkt, instabil angina eller annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom
• Historik eller förekomst av kliniskt relevant CNS-patologi såsom epilepsi, anfall, pares, afasi, stroke, allvarliga hjärnskador, demens, Parkinsons sjukdom, cerebellär sjukdom, organiskt hjärnsyndrom eller psykos
• Gravida eller ammande kvinnor. OBS: Kvinnor med reproduktionspotential måste ha ett negativt serumgraviditetstest utfört inom 48 timmar innan konditionerande kemoterapi påbörjas. Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom axicabtagene ciloleucel inte har studerats på gravida kvinnor. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med axicabtagene ciloleucel, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med axicabtagene ciloleucel. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie

• Användning av följande:

  • Terapeutiska doser av kortikosteroider (definierad som > 20 mg/dag prednison eller motsvarande) inom 7 dagar före leukaferes eller 72 timmar före administrering av axicabtagene ciloleucel. Fysiologisk ersättning, topikala och inhalerade steroider är tillåtna
  • Kemoterapi som ges efter leukaferes för att upprätthålla sjukdomskontroll måste avbrytas >= 7 dagar innan konditionerande kemoterapi
  • Cytotoxiska kemoterapeutiska medel som inte anses vara lymfotoxiska (se nedan) inom 1 vecka före leukaferes. Orala kemoterapeutiska medel, inklusive lenalidomid och ibrutinib, är tillåtna om minst 3 halveringstider har förflutit före leukaferes
  • Lymfotoxiska kemoterapeutiska medel (t.ex. cyklofosfamid, ifosfamid, bendamustin) inom 2 veckor före leukaferes
  • Experimentella medel erhållits inom 4 veckor före leukaferes såvida inget svar eller sjukdomsprogression dokumenteras under den experimentella behandlingen och minst 3 halveringstider har förflutit före leukaferes
  • Immunsuppressiva terapier inom 4 veckor före administrering av leukaferes och axicabtagene ciloleucel (t.ex. kalcineurinhämmare, metotrexat eller andra kemoterapeutika, mykofenolat, rapamycin, talidomid, immunsuppressiva antikroppar såsom anti-IL6RNF, eller anti-IL6RNF, anti-IL6RNF,
  • Donatorlymfocytinfusioner (DLI) inom 6 veckor före administrering av axicabtagene ciloleucel
  • Strålning inom 1 vecka före leukaferes. Försökspersoner måste ha progressiv sjukdom i bestrålade lesioner eller ha ytterligare icke-bestrålade, PET-positiva lesioner för att vara berättigade. Emellertid tillåts palliativ strålning av en enskild lesion, om ytterligare icke-bestrålade PET-positiva lesioner förekommer, upp till 2 veckor före leukaferes
  • Före mottagande av CAR T-cellsbehandling

• Deltagare med tecken eller symtom som tyder på aktiv CNS-engagemang exkluderas från protokollet, med följande undantag: Följande patienter ingår i protokollet:

  • Deltagare med tidigare behandlad CNS-inblandning av lymfom eller leukemi, som och inte har några neurologiska symtom och inga tecken på aktivt lymfom eller leukemi i CNS genom gadoliniumförstärkt magnetisk resonanstomografi (MRT) inom 2 veckor före leukaferes och ingen neurologisk progression före axicabtagene ciloleucel (axi-cel) infusion
  • Deltagare med aktivt CNS-engagemang och stabila neurologiska symtom i minst 3 veckor före leukaferes och utan neurologisk progression före axicelinfusion. Dessa patienter bör utvärderas med en total ryggrads- och hjärngadoliniumförstärkt MRT inom 5 dagar före axicelinfusion för att dokumentera omfattningen av CNS-sjukdom före axicelinfusion. Provtagning av cerebrospinalvätska (CSF) för cellantal, cytologi och cellmarkörer genom flödescytometri bör också inkluderas inom 5 dagar efter axicelinfusion om tidigare positiv
• Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningsdoser =< 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom. Deltagarna får använda topikala, okulära, intraartikulära, intranasala och inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption). Fysiologiska ersättningsdoser av systemiska kortikosteroider är tillåtna, inklusive om >= 10 mg/dag prednisonekvivalenter. En kort kur med kortikosteroider för profylax (t.ex. kontrastfärgsallergi) eller för behandling av icke-autoimmuna tillstånd (t.ex. fördröjd överkänslighetsreaktion orsakad av kontaktallergen) är tillåten. Användning av anabola steroider är tillåten
• Deltagaren har inte återhämtat sig till baseline eller CTCAE =< grad 1 från toxicitet på grund av alla tidigare terapier utom =< grad 2 alopeci, neuropati och andra icke-kliniskt signifikanta biverkningar (AE), förutsatt att alla andra behörighetskriterier är uppfyllda
• Opportunistisk infektion under de senaste 3 månaderna, med undantag för orofaryngeal candidiasis
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som axicabtagene ciloleucel eller andra medel som används i studien
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, eller psykiatrisk sjukdom med potential att begränsa efterlevnaden av studiekrav