Immuncelleterapi (CAR-T) til behandling af patienter med HIV og B-celle non-Hodgkin lymfom

Inklusionskriterier:

• Deltager med alder >= 18 år på tidspunktet for samtykke. Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​axicabtagene ciloleucel til deltagere < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse
• Deltageren er i stand til at forstå og er villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykke før eventuelle undersøgelsesprocedurer

• Deltageren skal have R/R aggressiv B-celle NHL med følgende histologier:

  • Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL, inklusive transformeret fra indolent histologi)
  • Højgradigt B-celle lymfom
  • Primært mediastinalt B-celle lymfom
  • Follikulært lymfom, grad 3B

• Deltageren skal være blevet behandlet med et antracyclin og rituximab (eller et andet CD20-målrettet middel) og have R/R-sygdom efter mindst 2 behandlingslinjer

  • Mindst 2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, skal være gået siden enhver tidligere systemisk cancerbehandling på det tidspunkt, hvor forsøgspersonen giver samtykke

• Evaluerbar sygdom som enten:

  • Positron-emissionstomografi (PET)-positiv sygdom i henhold til "Recommendations for Initial Evaluation, Staging, and Respons Assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma: The Lugano Classification", eller
  • Knoglemarvsinvolvering vurderet ved knoglemarvsbiopsi
• Eastern Cooperative Oncology Group ECOG præstationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 60 %)
• Serumkreatinin =< 1,5 x aldersjusteret øvre grænse for normal (ULN) ELLER beregnet kreatininclearance (Cockcroft og Gault) > 30 ml/min/1,73 m^2 (inden for 4 uger før tilmelding)
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 5 x ULN og total bilirubin < 2,0 mg/dL (eller < 3,0 mg/dL for personer med Gilberts syndrom eller lymfomatøs infiltration af leveren, eller hvis de tager atazanavir eller indinavir (inden for 4 uger før indskrivning)
• Tilstrækkelig lungefunktion, defineret som =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 1 dyspnø og iltmætning (SaO2) >= 92 % på rumluft (inden for 4 uger før tilmelding)
• Tilstrækkelig hjertefunktion, defineret som venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= 40 % vurderet ved ekkokardiogram eller multipel optag gated acquisition (MUGA) scanning udført inden for 1 måned efter bestemmelse af egnethed
• Absolut neutrofiltal: >= 1.000/mm^3 (inden for 4 uger før tilmelding)
• Blodplader: >= 75.000/mm^3 (inden for 4 uger før tilmelding)
• Total bilirubin: =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (3,0 x ULN for patienter med Gilbert syndrom) Hvis det forhøjede bilirubin imidlertid menes at være sekundært til antiretroviral behandling, skal total bilirubin være =< 3,5 mg /dL, forudsat at det direkte bilirubin er normalt og aspartataminotransferasen (AST) og ALAT =< 3 x den øvre grænse for normal (inden for 4 uger før indskrivning)
• Tilstrækkelig vaskulær adgang til leukafereseprocedure og til administration af det cellulære produkt (enten perifer linje eller leukaferesekateter)
• Deltagere, der har modtaget tidligere CD19-målrettet behandling, skal have CD19-positivt lymfom bekræftet på en biopsi, siden de afsluttede den tidligere CD19-målrettede behandling
• Virkningerne af axicabtagene ciloleucel på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 12 måneder efter den sidste dosis axicabtagene ciloleucel . Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Mænd, der har partnere i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge en effektiv barrierepræventionsmetode før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i 1 år efter den sidste dosis axicabtagene ciloleucel

• Dokumentation af HIV-1-infektion ved hjælp af et af følgende:

  • Dokumentation af HIV-diagnose i journalen af ​​en autoriseret sundhedsinspektør;
  • Dokumentation for modtagelse af antiretroviral behandling (ART) (mindst to forskellige lægemidler, der ikke udgør en recept til præ-eksponeringsprofylakse [PrEP]) af en autoriseret sundhedsinspektør. Dokumentation kan være en registrering af en ART-recept i deltagerens journal, en skriftlig recept i deltagerens navn til ART eller pilleflasker til ART med en etiket, der viser deltagerens navn;

  • HIV-1 ribonukleinsyre (RNA) påvisning ved et licenseret HIV-1 RNA assay, der viser >1000 RNA kopier/ml;

    • Enhver føderalt godkendt, licenseret HIV-screening-antistof og/eller HIV-antistof/antigen-kombinationsanalyse bekræftet af et andet licenseret HIV-assay, såsom en HIV-1 Western blot-bekræftelse eller HIV-hurtig multispot-antistofdifferentieringsanalyse. BEMÆRK: Et "licenseret" assay refererer til et US Food and Drug Administration (FDA)-godkendt assay, som er påkrævet til alle Investigational New Drug (IND) undersøgelser
• HIV-virusbelastning under 50 kopier/ml af FDA-godkendte analyser inden for 4 uger før registrering
• Et CD4-celletal skal opnås inden for 4 uger før tilmelding til ethvert amerikansk laboratorium, der har en CLIA-certificering (Clinical Laboratory Improvement Amendments) eller tilsvarende. Tyve deltagere vil blive undersøgt med et mål om at tilmelde mindst 6 deltagere med en CD4 <100 celler/uL
• Deltagere, der har hepatitis C (reaktivt anti-HCV-antistof) og hepatitis B (HBsAg-positiv og/eller anti-HBc-Total-positiv), kan tilmeldes, forudsat at total bilirubin er =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN), AST (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og ALT (serumglutamin-pyrodruesyretransaminase [SGPT]) skal være =< 3 X institutionel øvre normalgrænse, og HBV-deoxyribonukleinsyre (DNA) <100 IE/ml (hvis hepatitis B-positiv ) inden for 4 uger før tilmelding. Der må ikke være tegn på skrumpelever
• Deltagere med hepatitis B-kerneantistof-positive skal være på et antiviralt middel for at undertrykke hepatitis B gennem hele undersøgelsen og være villige til at fortsætte behandlingen i mindst et år efter axicabtagene-infusion
• Deltagere, der er villige til at fortsætte ART under leukaferese, fremstilling og infusion og efter infusion af axicabtagene ciloleucel

Ekskluderingskriterier:

• Deltagerne mente at have en høj udsigt til klinisk gavn af autolog transplantation
• Deltagere kun involveret i centralnervesystemet (CNS) af malignitet (bemærk: deltagere med sekundær CNS-involvering er tilladt i undersøgelsen
• Deltagere med en anden tidligere eller samtidig malignitet, der efter investigatorens mening har en naturlig historie eller et behandlingsforløb, der har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet
• Behandling med alemtuzumab inden for 6 måneder før forventet leukaferese eller behandling med fludarabin eller cladribin inden for 3 måneder før forventet leukaferese
• Deltagere med ukontrolleret systemisk svampe-, bakteriel, viral eller anden infektion trods passende antibiotika eller anden behandling på tidspunktet for tilmeldingen
• Tilstedeværelse af akut eller kronisk graft-versus-host-sygdom
• Anamnese med en af ​​følgende kardiovaskulære tilstande inden for de seneste 6 måneder: klasse III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association, hjerteangioplastik eller stenting, myokardieinfarkt, ustabil angina eller anden klinisk signifikant hjertesygdom
• Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk relevant CNS-patologi såsom epilepsi, krampeanfald, parese, afasi, slagtilfælde, alvorlige hjerneskader, demens, Parkinsons sygdom, cerebellar sygdom, organisk hjernesyndrom eller psykose
• Gravide eller ammende kvinder. BEMÆRK: Kvinder med reproduktionspotentiale skal have en negativ serumgraviditetstest udført inden for 48 timer før påbegyndelse af konditionerende kemoterapi. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi axicabtagene ciloleucel ikke er blevet undersøgt hos gravide kvinder. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med axicabtagene ciloleucel, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med axicabtagene ciloleucel. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse

• Brug af følgende:

  • Terapeutiske doser af kortikosteroider (defineret som > 20 mg/dag prednison eller tilsvarende) inden for 7 dage før leukaferese eller 72 timer før administration af axicabtagene ciloleucel. Fysiologisk erstatning, topiske og inhalerede steroider er tilladt
  • Kemoterapi givet efter leukaferese for at opretholde sygdomskontrol skal stoppes >= 7 dage før konditionerende kemoterapi
  • Cytotoksiske kemoterapeutiske midler, der ikke anses for lymfotoksiske (se nedenfor) inden for 1 uge før leukaferese. Orale kemoterapeutika, herunder lenalidomid og ibrutinib, er tilladt, hvis der er gået mindst 3 halveringstider før leukaferesen
  • Lymfotoksiske kemoterapeutiske midler (f.eks. cyclophosphamid, ifosfamid, bendamustin) inden for 2 uger før leukaferese
  • Eksperimentelle midler modtaget inden for 4 uger før leukaferese, medmindre der ikke er dokumenteret respons eller sygdomsprogression under den eksperimentelle behandling, og der er gået mindst 3 halveringstider før leukaferesen
  • Immunsuppressive terapier inden for 4 uger før leukaferese og axicabtagene ciloleucel-administration (f.eks. calcineurinhæmmere, methotrexat eller andre kemoterapeutika, mycophenolat, rapamycin, thalidomid, immunsuppressive antistoffer såsom anti-IL6RNF, eller anti-IL6RNF),
  • Donorlymfocytinfusioner (DLI) inden for 6 uger før administration af axicabtagene ciloleucel
  • Stråling inden for 1 uge før leukaferese. Forsøgspersoner skal have progressiv sygdom i bestrålede læsioner eller have yderligere ikke-bestrålede, PET-positive læsioner for at være berettiget. Palliativ stråling til en enkelt læsion, hvis yderligere ikke-bestrålede PET-positive læsioner er til stede, tillades dog op til 2 uger før leukaferese
  • Forudgående modtagelse af CAR T-cellebehandling

• Deltagere med tegn eller symptomer, der tyder på aktiv CNS-involvering, er udelukket fra protokollen med følgende undtagelser: Følgende patienter er inkluderet i protokollen:

  • Deltagere med tidligere behandlet CNS-involvering af lymfom eller leukæmi, som og har ingen neurologiske symptomer og ingen tegn på aktivt lymfom eller leukæmi i CNS ved total rygsøjle- og hjernegadolinium-forstærket magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) inden for 2 uger før leukaferese og ingen neurologisk progression før axicabtagene ciloleucel (axi-cel) infusion
  • Deltagere med aktiv CNS-involvering og stabile neurologiske symptomer i mindst 3 uger før leukaferese og uden neurologisk progression før aksial infusion. Disse patienter bør have en vurdering med en total gadolinium-forstærket MRI inden for 5 dage før akse-cel-infusion for at dokumentere omfanget af CNS-sygdom før axi-cel-infusion. Prøvetagning af cerebrospinalvæske (CSF) for celletal, cytologi og cellemarkører ved flowcytometri bør også inkluderes inden for 5 dage efter axi-cel-infusion, hvis tidligere positiv
• Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstitutionsdoser =< 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom. Deltagerne har tilladelse til at bruge topiske, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption). Fysiologiske erstatningsdoser af systemiske kortikosteroider er tilladt, herunder hvis >= 10 mg/dag prednisonækvivalenter. En kort kur med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af kontaktallergen) er tilladt. Brug af anabolske steroider er tilladt
• Deltageren er ikke kommet sig til baseline eller CTCAE =< grad 1 fra toksicitet på grund af alle tidligere behandlinger undtagen =< grad 2 alopeci, neuropati og andre ikke-klinisk signifikante bivirkninger (AE'er), forudsat at alle andre berettigelseskriterier er opfyldt
• Opportunistisk infektion inden for de sidste 3 måneder, med undtagelse af oropharyngeal candidiasis
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som axicabtagene ciloleucel eller andre midler anvendt i undersøgelsen
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion eller psykiatrisk sygdom med potentiale til at begrænse overholdelse af undersøgelseskrav