Immuncelleterapi (CAR-T) for behandling av pasienter med HIV og B-celle non-Hodgkin lymfom

Inklusjonskriterier:

• Deltaker med alder >= 18 år på tidspunktet for samtykke. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av axicabtagene ciloleucel hos deltakere < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien
• Deltakeren er i stand til å forstå og er villig til å signere et skriftlig informert samtykke før eventuelle studieprosedyrer

• Deltakeren må ha R/R aggressiv B-celle NHL med følgende histologier:

  • Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL, inkludert transformert fra indolent histologi)
  • Høygradig B-celle lymfom
  • Primært mediastinalt B-celle lymfom
  • Follikulært lymfom, grad 3B

• Deltakeren må ha blitt behandlet med et antracyklin og rituximab (eller annet CD20-målrettet middel) og ha R/R sykdom etter minst 2 behandlingslinjer

  • Minst 2 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, må ha gått siden tidligere systemisk kreftbehandling på tidspunktet pasienten gir samtykke

• Evaluerbar sykdom som enten:

  • Positron-emisjonstomografi (PET)-positiv sykdom i henhold til "Recommendations for Initial Evaluation, Staging, and Response Assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma: The Lugano Classification", eller
  • Benmargspåvirkning vurdert ved benmargsbiopsi
• Eastern Cooperative Oncology Group ECOG ytelsesstatus =< 1 (Karnofsky >= 60 %)
• Serumkreatinin =< 1,5 x aldersjustert øvre normalgrense (ULN) ELLER beregnet kreatininclearance (Cockcroft og Gault) > 30 ml/min/1,73 m^2 (innen 4 uker før påmelding)
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 5 x ULN og total bilirubin < 2,0 mg/dL (eller < 3,0 mg/dL for personer med Gilberts syndrom eller lymfomatøs infiltrasjon av leveren eller hvis de tar atazanavir eller indinavir (innen 4 uker før registrering)
• Tilstrekkelig lungefunksjon, definert som =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 1 dyspné og oksygenmetning (SaO2) >= 92 % på romluft (innen 4 uker før innmelding)
• Tilstrekkelig hjertefunksjon, definert som venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= 40 % vurdert ved ekkokardiogram eller MUGA-skanning (multiple uptake gated acquisition) utført innen 1 måned etter bestemmelse av kvalifisering
• Absolutt nøytrofiltall: >= 1000/mm^3 (innen 4 uker før påmelding)
• Blodplater: >= 75 000/mm^3 (innen 4 uker før påmelding)
• Total bilirubin: =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (3,0 x ULN for pasienter med Gilbert syndrom) Hvis imidlertid det forhøyede bilirubinet oppleves å være sekundært til antiretroviral behandling, må total bilirubin være =< 3,5 mg /dL, forutsatt at direkte bilirubin er normalt og aspartataminotransferasen (AST) og ALAT =< 3 x øvre normalgrense (innen 4 uker før registrering)
• Tilstrekkelig vaskulær tilgang for leukafereseprosedyre og for administrering av celleproduktet (enten perifer linje eller leukaferesekateter)
• Deltakere som har mottatt tidligere CD19-målrettet behandling må ha CD19-positivt lymfom bekreftet på en biopsi siden de fullførte den tidligere CD19-målrettede behandlingen
• Effekten av axicabtagene ciloleucel på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og 12 måneder etter siste dose av axicabtagene ciloleucel . Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
• Menn som har partnere i fertil alder, må godta å bruke en effektiv barriere-prevensjonsmetode før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i 1 år etter siste dose av axicabtagene ciloleucel

• Dokumentasjon av HIV-1-infeksjon ved hjelp av ett av følgende:

  • Dokumentasjon av HIV-diagnose i journalen av en autorisert helsevesenet etterforsker;
  • Dokumentasjon på mottak av antiretroviral terapi (ART) (minst to forskjellige medisiner som ikke utgjør en resept for pre-eksponeringsprofylakse [PrEP]) av en lisensiert helsepersonell. Dokumentasjon kan være en registrering av en ART-resept i deltakerens journal, en skriftlig resept i deltakerens navn for ART, eller pilleflasker for ART med etikett som viser deltakerens navn;

  • Påvisning av HIV-1 ribonukleinsyre (RNA) ved en lisensiert HIV-1 RNA-analyse som viser >1000 RNA-kopier/ml;

    • Enhver føderalt godkjent, lisensiert HIV-screening-antistoff- og/eller HIV-antistoff/antigen-kombinasjonsanalyse bekreftet av en andre lisensiert HIV-analyse, for eksempel en HIV-1 Western blot-bekreftelse eller HIV-hurtig multispot-antistoffdifferensieringsanalyse. MERK: En "lisensiert" analyse refererer til en U.S. Food and Drug Administration (FDA)-godkjent analyse, som kreves for alle Investigational New Drug (IND) studier
• HIV-virusmengde under 50 kopier/ml av FDA-godkjente analyser innen 4 uker før registrering
• Et CD4-celletall må innhentes innen 4 uker før registrering ved ethvert amerikansk laboratorium som har en CLIA-sertifisering eller tilsvarende. Tjue deltakere vil bli studert med et mål om å registrere minimum 6 deltakere med en CD4 <100 celler/uL
• Deltakere som har hepatitt C (reaktivt anti-HCV-antistoff) og hepatitt B (HBsAg-positiv og/eller anti-HBc-Total-positiv), kan bli registrert, forutsatt at total bilirubin er =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN), AST (serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT]) og ALT (serumglutamisk pyruvic transaminase [SGPT]) må være =< 3 X institusjonell øvre normalgrense, og HBV deoksyribonukleinsyre (DNA) <100 IE/ml (hvis hepatitt B positiv ) innen 4 uker før påmelding. Det må ikke være tegn på skrumplever
• Deltakere med hepatitt B-kjerneantistoff-positive må være på et antiviralt middel for å undertrykke hepatitt B gjennom hele studien og være villige til å fortsette behandlingen i minst ett år etter axicabtagene-infusjon
• Deltakere som er villige til å fortsette ART under leukaferese, produksjon og infusjon og etter infusjon av axicabtagene ciloleucel

Ekskluderingskriterier:

• Deltakerne mente å ha høye utsikter til å ha klinisk nytte av autolog transplantasjon
• Deltakere med kun sentralnervesystem (CNS) involvering av malignitet (merk: deltakere med sekundær CNS-engasjement er tillatt i studien
• Deltakere med en andre tidligere eller samtidig malignitet som, etter utforskerens mening, har en naturlig historie eller behandlingsforløp som har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet
• Behandling med alemtuzumab innen 6 måneder før forventet leukaferese, eller behandling med fludarabin eller kladribin innen 3 måneder før forventet leukaferese
• Deltakere med ukontrollert systemisk sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon til tross for passende antibiotika eller annen behandling ved registreringstidspunktet
• Tilstedeværelse av akutt eller kronisk graft-versus-host-sykdom
• Anamnese med en av følgende kardiovaskulære tilstander i løpet av de siste 6 månedene: klasse III eller IV hjertesvikt som definert av New York Heart Association, hjerteangioplastikk eller stenting, hjerteinfarkt, ustabil angina eller annen klinisk signifikant hjertesykdom
• Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk relevant CNS-patologi som epilepsi, anfall, pareser, afasi, hjerneslag, alvorlige hjerneskader, demens, Parkinsons sykdom, cerebellar sykdom, organisk hjernesyndrom eller psykose
• Gravide eller ammende kvinner. MERK: Kvinner med reproduksjonspotensial må ha en negativ serumgraviditetstest utført innen 48 timer før kondisjoneringskjemoterapi starter. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi axicabtagene ciloleucel ikke er undersøkt hos gravide kvinner. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med axicabtagene ciloleucel, bør amming avbrytes hvis moren behandles med axicabtagene ciloleucel. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien

• Bruk av følgende:

  • Terapeutiske doser av kortikosteroider (definert som > 20 mg/dag prednison eller tilsvarende) innen 7 dager før leukaferese eller 72 timer før administrering av axicabtagene ciloleucel. Fysiologisk erstatning, topikale og inhalerte steroider er tillatt
  • Kjemoterapi gitt etter leukaferese for å opprettholde sykdomskontroll må stoppes >= 7 dager før kondisjonerende kjemoterapi
  • Cytotoksiske kjemoterapeutiske midler som ikke anses som lymfotoksiske (se nedenfor) innen 1 uke før leukaferese. Orale kjemoterapeutika, inkludert lenalidomid og ibrutinib, er tillatt hvis minst 3 halveringstider har gått før leukaferese
  • Lymfotoksiske kjemoterapeutiske midler (f.eks. cyklofosfamid, ifosfamid, bendamustin) innen 2 uker før leukaferese
  • Eksperimentelle midler mottatt innen 4 uker før leukaferese med mindre ingen respons eller sykdomsprogresjon er dokumentert under den eksperimentelle behandlingen og minst 3 halveringstider har gått før leukaferese
  • Immunsuppressive terapier innen 4 uker før administrering av leukaferese og axicabtagene ciloleucel (f.eks. kalsineurinhemmere, metotreksat eller andre kjemoterapeutika, mykofenolat, rapamycin, thalidomid, immunsuppressive antistoffer som anti-IL6RNF, eller anti-IL6RNF, eller anti-IL6RNF),
  • Donorlymfocyttinfusjoner (DLI) innen 6 uker før administrering av axicabtagene ciloleucel
  • Stråling innen 1 uke før leukaferese. Forsøkspersoner må ha progressiv sykdom i bestrålte lesjoner eller ha ytterligere ikke-bestrålte, PET-positive lesjoner for å være kvalifisert. Imidlertid tillates palliativ stråling til en enkelt lesjon, hvis ytterligere ikke-bestrålte PET-positive lesjoner er tilstede, opptil 2 uker før leukaferese
  • Forutgående mottak av CAR T-cellebehandling

• Deltakere med tegn eller symptomer som indikerer aktiv CNS-involvering er ekskludert fra protokollen, med følgende unntak: Følgende pasienter er inkludert i protokollen:

  • Deltakere med tidligere behandlet CNS-involvering av lymfom eller leukemi, som og har ingen nevrologiske symptomer og ingen tegn på aktivt lymfom eller leukemi i CNS ved total ryggrads- og hjernegadoliniumforsterket magnetisk resonansavbildning (MRI) innen 2 uker før leukaferese og ingen nevrologisk progresjon før axicabtagene ciloleucel (axi-cel) infusjon
  • Deltakere med aktiv CNS-involvering og stabile nevrologiske symptomer i minst 3 uker før leukaferese og uten nevrologisk progresjon før aksial-infusjon. Disse pasientene bør vurderes ved hjelp av gadoliniumforsterket MR i hele ryggraden og hjernen innen 5 dager før axi-cel-infusjon for å dokumentere omfanget av CNS-sykdom før axi-cel-infusjon. Prøvetaking av cerebrospinalvæske (CSF) for celletall, cytologi og cellemarkører ved flowcytometri bør også inkluderes innen 5 dager etter aksial infusjon hvis tidligere positiv
• Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser =< 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom. Deltakerne har tillatelse til å bruke topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalasjonskortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon). Fysiologiske erstatningsdoser av systemiske kortikosteroider er tillatt, inkludert hvis >= 10 mg/dag prednisonekvivalenter. En kort kur med kortikosteroider for profylakse (f.eks. kontrastfargeallergi) eller for behandling av ikke-autoimmune tilstander (f.eks. forsinket overfølsomhetsreaksjon forårsaket av kontaktallergen) er tillatt. Bruk av anabole steroider er tillatt
• Deltakeren har ikke kommet seg til baseline eller CTCAE =< grad 1 fra toksisitet på grunn av alle tidligere terapier unntatt =< grad 2 alopecia, nevropati og andre ikke-klinisk signifikante bivirkninger (AE), forutsatt at alle andre kvalifikasjonskriterier er oppfylt
• Opportunistisk infeksjon i løpet av de siste 3 måneder, med unntak av orofaryngeal candidiasis
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som axicabtagene ciloleucel eller andre midler brukt i studien
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, eller psykiatrisk sykdom med potensial til å begrense etterlevelse av studiekrav