Immunsejtterápia (CAR-T) HIV-ben és B-sejtes non-Hodgkin limfómában szenvedő betegek kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Résztvevő, akinek életkora a beleegyezés időpontjában 18 év feletti. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az axicabtagene ciloleucel 18 évesnél fiatalabb résztvevőknél történő alkalmazásáról az adagolásról vagy a mellékhatásokról, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból.
• A résztvevő képes megérteni és aláírni egy írásos beleegyező dokumentumot bármilyen vizsgálati eljárás előtt

• A résztvevőnek a következő szövettanú R/R agresszív B-sejtes NHL-vel kell rendelkeznie:

  • Diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL, beleértve az indolens szövettanból transzformált)
  • Magas fokú B-sejtes limfóma
  • Elsődleges mediastinalis B-sejtes limfóma
  • Follikuláris limfóma, 3B fokozat

• A résztvevőt antraciklinnel és rituximabbal (vagy más CD20-t célzó szerrel) kezelték, és legalább 2 kezelési sor után R/R betegségben kell szenvednie.

  • Legalább 2 hétnek vagy 5 felezési időnek (amelyik rövidebb) el kell telnie minden korábbi szisztémás rákterápia óta, amikor az alany beleegyezését adja.

• A betegség a következőképpen értékelhető:

  • Pozitron emissziós tomográfia (PET)-pozitív betegség a "A Hodgkin és Non-Hodgkin limfóma kezdeti értékelésére, stádiumára és válaszreakcióira vonatkozó ajánlások: Luganói osztályozás" szerint, vagy
  • A csontvelő érintettségét csontvelő-biopsziával értékelték
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport ECOG teljesítmény státusza =< 1 (Karnofsky >= 60%)
• Szérum kreatinin = < 1,5 x a normál életkorhoz igazított felső határa (ULN) VAGY számított kreatinin-clearance (Cockcroft és Gault) > 30 ml/perc/1,73 m^2 (a beiratkozás előtt 4 héten belül)
• Alanin aminotranszferáz (ALT) = < 5 x ULN és összbilirubin < 2,0 mg/dl (vagy < 3,0 mg/dl Gilbert-szindrómás vagy limfómás májinfiltrációban szenvedő betegeknél, vagy ha atazanavirt vagy indinavirt szednek (a beiratkozás előtt 4 héten belül)
• Megfelelő tüdőfunkció, a következőképpen definiálva: =< A mellékhatások általános terminológiai kritériumai (CTCAE) 1. fokozatú nehézlégzés és oxigénszaturáció (SaO2) >= 92% a szobalevegőn (a beiratkozás előtti 4 héten belül)
• Megfelelő szívműködés, mint a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) >= 40% az echocardiogram vagy a többszörös felvétel kapuzott felvétel (MUGA) vizsgálat alapján, amelyet a jogosultság megállapításától számított 1 hónapon belül végeztek
• Abszolút neutrofilszám: >= 1000/mm^3 (a beiratkozás előtti 4 héten belül)
• Vérlemezkék: >= 75 000/mm^3 (a beiratkozás előtti 4 héten belül)
• Összes bilirubin: =< 1,5 x a normál intézményi felső határ (ULN) (3,0 x ULN Gilbert-szindrómás betegeknél) Ha azonban az emelkedett bilirubinszint másodlagos az antiretrovirális kezelés miatt, akkor az összbilirubin értékének =< 3,5 mg-nak kell lennie /dl, feltéve, hogy a direkt bilirubin normális, és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) és az ALT = a normálérték felső határának 3-szorosa (a beiratkozás előtti 4 héten belül)
• Megfelelő érrendszeri hozzáférés a leukaferézis eljáráshoz és a sejtes termék beadásához (akár perifériás vonal, akár leukaferézis katéter)
• Azon résztvevőknél, akik korábban CD19-célzott terápiában részesültek, CD19-pozitív limfómát kell biopsziával megerősíteni a korábbi CD19-célzott terápia befejezése óta
• Az axicabtagene ciloleucel hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy megfelelő fogamzásgátlást (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) alkalmaznak a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és 12 hónappal az axicabtagene ciloleucel utolsó adagja után. . Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• A fogamzóképes korú partnerrel rendelkező férfiaknak a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint az axicabtagene ciloleucel utolsó adagja után 1 évig bele kell állapodniuk, hogy hatékony fogamzásgátló módszert alkalmaznak.

• A HIV-1 fertőzés dokumentálása a következők bármelyikével:

  • A HIV-diagnózis dokumentálása az egészségügyi dokumentációban, engedéllyel rendelkező egészségügyi vizsgáló által;
  • Az antiretrovirális terápia (ART) (legalább két különböző gyógyszer, amelyek nem minősülnek expozíció előtti profilaxis [PrEP]) átvételének dokumentációja egy engedéllyel rendelkező egészségügyi vizsgáló által. A dokumentáció lehet egy ART-recept feljegyzése a résztvevő kórlapjában, egy, a résztvevő nevére írt, ART-re írt recept, vagy az ART-tabletta palackja, amelyen a résztvevő neve szerepel;

  • HIV-1 ribonukleinsav (RNS) kimutatása engedélyezett HIV-1 RNS-vizsgálattal, amely >1000 RNS-kópia/ml-t mutat;

    • Bármilyen szövetségileg jóváhagyott, engedélyezett HIV szűrőellenanyag és/vagy HIV antitest/antigén kombinációs vizsgálat, amelyet egy második engedélyezett HIV-vizsgálat, például HIV-1 Western blot megerősítés vagy HIV gyors multispot antitest-differenciációs vizsgálat igazol. MEGJEGYZÉS: Az "engedélyezett" vizsgálat az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) által jóváhagyott vizsgálati eljárásra vonatkozik, amely minden új gyógyszer (IND) vizsgálathoz szükséges.
• A HIV vírusterhelés 50 kópia/ml alatti az FDA által jóváhagyott tesztekkel a regisztrációt megelőző 4 héten belül
• A CD4 sejtszámot a beiratkozás előtt 4 héten belül meg kell szerezni bármely egyesült államokbeli laboratóriumban, amely rendelkezik klinikai laboratóriumi fejlesztési módosításokkal (CLIA) vagy azzal egyenértékű tanúsítvánnyal. Húsz résztvevőt vizsgálnak meg azzal a céllal, hogy legalább 6 olyan résztvevőt regisztráljanak, akiknek CD4-értéke <100 sejt/uL
• Hepatitis C-vel (reaktív anti-HCV antitest) és hepatitis B-vel (HBsAg-pozitív és/vagy anti-HBc-összes pozitív) szenvedő résztvevők jelentkezhetnek, feltéve, hogy az összbilirubin értéke a normál intézményi felső határának (ULN) < 1,5-szerese. Az AST (szérum glutamin-oxaloecetsav-transzamináz [SGOT]) és az ALT (szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz [SGPT]) értékének a normál intézményi felső határának 3-szorosa, a HBV dezoxiribonukleinsav (DNS) pedig <100 NE/ml (ha hepatitis B pozitív) ) a beiratkozás előtt 4 héten belül. Nem lehet cirrhosisra utaló jel
• A hepatitis B magantitest-pozitív résztvevőknek vírusellenes szert kell szedniük a hepatitis B elnyomására a vizsgálat során, és hajlandónak kell lenniük a terápia folytatására legalább egy évig az axikabtagén infúzió után
• Azok a résztvevők, akik hajlandóak folytatni az ART-t az axicabtagene ciloleucel leukaferezis, gyártása, infúziója és infúziója után

Kizárási kritériumok:

• A résztvevők úgy érezték, hogy nagy kilátásaik vannak arra, hogy klinikailag hasznot húzzanak az autológ transzplantációból
• Azok a résztvevők, akiknél csak a központi idegrendszer (CNS) érintett a rosszindulatú daganatok miatt (megjegyzés: a másodlagos központi idegrendszeri érintettségben szenvedők is részt vehetnek a vizsgálatban
• Olyan résztvevők, akiknek egy második korábbi vagy egyidejű rosszindulatú daganata van, amely a vizsgáló véleménye szerint olyan természetes anamnézissel vagy kezelési folyamattal rendelkezik, amely potenciálisan befolyásolhatja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését
• Alemtuzumab-kezelés a várható leukaferézist megelőző 6 hónapon belül, vagy fludarabin- vagy kladribin-kezelés a várható leukaferézist megelőző 3 hónapon belül
• Azok a résztvevők, akik nem kontrollált szisztémás gombás, bakteriális, vírusos vagy egyéb fertőzésben szenvednek a megfelelő antibiotikum vagy egyéb kezelés ellenére a beiratkozáskor
• Akut vagy krónikus graft-versus-host betegség jelenléte
• Az alábbi szív- és érrendszeri állapotok bármelyikének előfordulása az elmúlt 6 hónapban: III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség a New York Heart Association által meghatározottak szerint, szív angioplasztika vagy stentelés, szívinfarktus, instabil angina vagy más klinikailag jelentős szívbetegség
• Klinikailag jelentős központi idegrendszeri patológia, például epilepszia, görcsroham, parézis, afázia, szélütés, súlyos agysérülés, demencia, Parkinson-kór, kisagyi betegség, szerves agyszindróma vagy pszichózis anamnézisében vagy jelenléte
• Terhes vagy szoptató nők. MEGJEGYZÉS: A reproduktív potenciállal rendelkező nőknél a kondicionáló kemoterápia megkezdése előtt 48 órán belül negatív szérum terhességi tesztet kell végezni. A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az axicabtagene ciloleucelt nem vizsgálták terhes nőkön. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események kialakulásának ismeretlen, de potenciális kockázata az anya axicabtagene ciloleucel-kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát axicabtagene ciloleucel-lel kezelik. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak

• A következők használata:

  • A kortikoszteroidok terápiás dózisai (>20 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű) a leukaferézis előtt 7 napon belül vagy az axicabtagene ciloleucel beadása előtt 72 órával. Fiziológiai pótlás, helyi és inhalációs szteroidok megengedettek
  • A leukaferézis után adott kemoterápiát a betegségkontroll fenntartása érdekében legalább 7 nappal a kondicionáló kemoterápia előtt le kell állítani
  • Citotoxikus kemoterápiás szerek, amelyek nem minősülnek limfotoxikusnak (lásd alább) a leukaferézis előtti 1 héten belül. Orális kemoterápiás szerek, beleértve a lenalidomidot és az ibrutinibet, megengedettek, ha legalább 3 felezési idő telt el a leukaferézis előtt
  • Limfotoxikus kemoterápiás szerek (pl. ciklofoszfamid, ifoszfamid, bendamusztin) a leukaferézis előtti 2 héten belül
  • Kísérleti szerek, amelyeket a leukaferézis előtt 4 héten belül kaptak, kivéve, ha a kísérleti terápia alatt nem dokumentálták a választ vagy a betegség progresszióját, és legalább 3 felezési idő telt el a leukaferézis előtt
  • Immunszuppresszív terápiák a leukaferézis és az axicabtagene ciloleucel beadása előtt 4 héten belül (pl. kalcineurin inhibitorok, metotrexát vagy más kemoterápiás szerek, mikofenolát, rapamicin, talidomid, immunszuppresszív antitestek, NF antitestek, például anti-IL6R, NF)
  • Donor limfocita infúziók (DLI) az axicabtagene ciloleucel beadása előtt 6 héten belül
  • Besugárzás a leukaferézis előtt 1 héten belül. Az alanyoknak progresszív betegségben kell szenvedniük besugárzott elváltozásokban, vagy további nem besugárzott, PET-pozitív elváltozásokkal kell rendelkezniük ahhoz, hogy jogosultak legyenek. Mindazonáltal egyetlen lézió palliatív besugárzása, ha további nem besugárzott PET-pozitív elváltozások is jelen vannak, a leukaferézis előtt 2 hétig megengedett
  • CAR T-sejtes terápia előzetes átvétele

• Azok a résztvevők, akiknél aktív központi idegrendszeri érintettségre utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, kizárásra kerülnek a protokollból, az alábbi kivételekkel: A következő betegek szerepelnek a protokollban:

  • Résztvevők, akiknek korábban kezelt központi idegrendszeri érintettsége van limfómával vagy leukémiával, és akiknek nincs neurológiai tünete, és nincs bizonyítékuk aktív limfómára vagy leukémiára a központi idegrendszerben teljes gerinc és agy gadolínium fokozott mágneses rezonancia képalkotással (MRI) a leukaferézis előtt 2 héten belül, és nincs neurológiai progresszió axicabtagene ciloleucel (axi-cel) infúzió előtt
  • Aktív központi idegrendszeri érintettséggel és stabil neurológiai tünetekkel rendelkező résztvevők legalább 3 hétig a leukaferézis előtt, és az axi-cel infúzió előtt neurológiai progresszió nélkül. Ezeknél a betegeknél az axi-cel infúzió előtt 5 napon belül teljes gerinc- és agyi gadolínium tartalmú MRI-vizsgálatot kell végezni, hogy dokumentálják a központi idegrendszeri betegség mértékét az axi-cel infúzió előtt. A sejtszám, a citológia és a sejtmarkerek áramlási citometriával történő mintavételét a cerebrospinális folyadékból (CSF) is be kell vonni az axi-cel infúziót követő 5 napon belül, ha korábban pozitív volt.
• Aktív autoimmun betegség hiányában inhalációs vagy helyi szteroidok és mellékvese-pótló adagok =< 10 mg napi prednizon-ekvivalens megengedettek. A résztvevők számára engedélyezett a helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális és inhalációs kortikoszteroidok használata (minimális szisztémás felszívódás mellett). A szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás helyettesítő dózisai megengedettek, beleértve, ha >= 10 mg/nap prednizon-ekvivalens. Megengedett egy rövid kortikoszteroid-kúra profilaxis (pl. kontrasztfesték allergia) vagy nem autoimmun állapotok (pl. kontakt allergén okozta késleltetett típusú túlérzékenységi reakció) kezelésére. Anabolikus szteroidok használata megengedett
• A résztvevő nem állt helyre a kiindulási értékre vagy a CTCAE =< 1. fokozatú toxicitásból az összes korábbi terápia miatt, kivéve =< 2. fokozatú alopecia, neuropathia és egyéb, nem klinikailag jelentős nemkívánatos események (AE), feltéve, hogy az összes többi alkalmassági feltétel teljesül
• Opportunista fertőzés az elmúlt 3 hónapban, az oropharyngealis candidiasis kivételével
• Az axicabtagene ciloleucelhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek vagy a vizsgálatban használt egyéb anyagoknak tulajdonított allergiás reakciók története
• Kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, vagy pszichiátriai betegség, amely korlátozhatja a tanulmányi követelményeknek való megfelelést