COVID-19-rokotevaste reumapotilailla (COVER)
SARS-CoV-2-rokotevaste ja -turvallisuus reumapotilailla ja tilapäisten keskeytysten vaikutus immunomodulatorisessa terapiassa
COVID-19 VaccinE Response in Rheumatology patients (COVER) -tutkimus on satunnaistettu monikeskustutkimus, joka on suunniteltu arvioimaan mRNA COVID-19 -rokotteen lisäannoksen (tehosterokotteen) tehoa ja turvallisuutta potilailla, joilla on autoimmuunisairauksia sekä erilaisten rokotteiden vaikutusta. immunomoduloivat hoidot rokotevasteeseen. Tutkijat ehdottavat, että rekrytoidaan jopa 1000 autoimmuunisairautta sairastavaa potilasta, joilla on valmis 2-annoksen mRNA COVID-19 -rokote (> 28 päivää ennen) ja jotka suunnittelevat lisäannoksen mRNA COVID-19 -rokotetta (ts. , tehostin). Tähän tutkimukseen osallistuvat 18-vuotiaat ja sitä vanhemmat miehet ja naiset, joilla on vahvistettu reumasairaus, mukaan lukien nivelpsoriaatti (PsA), aksiaalinen spondylartriitti (SpA) ja nivelreuma (RA), jotka päättävät saada mRNA-rokotteen tehosterokotteen 30 päivän kuluessa ilmoittautuminen.
Tämän tutkimuksen ensisijainen tavoite on testata hypoteesia, jonka mukaan tiettyjen lääkkeiden pitäminen lyhyen aikaa COVID-19-rokotuksen aikana saattaa parantaa vastetta rokotteelle ilman turhia turvallisuusongelmia sairauden vaikutusten suhteen. . Tutkimuksen aikana osallistujat, jotka käyttävät protokollassa kuvattuja immunomodulatorisia hoitoja, satunnaistetaan pitämään tilapäisesti (2 viikkoa) ja jatkamaan sen jälkeen, kun he ovat saaneet COVID-19-rokotteen lisäannoksen. Potilailla, jotka lopettavat väliaikaisesti jonkin lääkkeensä autoimmuunitulehdussairauteensa vuoksi, voi olla lisääntynyt autoimmuunisairauden pahenemisriski. Jos näitä esiintyy, niiden odotetaan ilmaantuvan 2–4 viikon kuluessa hoidon keskeyttämisestä. Yksityiskohtainen protokolla hahmottelee tässä tutkimuksessa satunnaistettavien hoitojen pitoaikataulut.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
On kiireellisesti määritettävä COVID-19-rokotteiden immunogeenisyys ja turvallisuus ihmisillä, joilla on immunomodulatorisia hoitoja, joilla on reumatauti. Ottaen huomioon kokemukset influenssasta, pneumokokista, vyöruususta ja muista rokotuksista reumatautipopulaatioissa, on selvää, että sairautta modifioivilla hoidoilla (DMARD) ja immuunivälitteisten tulehdussairauksien hoitoon käytetyillä immunomoduloivilla hoidoilla on kyky heikentää immuunivasteita rokotuksille. Useissa enimmäkseen pienissä tutkimuksissa on tutkittu DMARD-sairauksien optimaalista hallintaa rokotusten ajoituksen suhteen eri rokotteiden immunogeenisyyden maksimoimiseksi, jolloin immunogeenisyys toimii laboratoriopohjaisena kliinisen tehokkuuden mittarina. Koska useat SARS-CoV-2-viruksen rokotteen kehitysohjelmat ovat loppusuoralla, on välttämätöntä ymmärtää, kuinka parhaiten rokottaa immuunivasteen heikentyneet potilaat, ja erityisesti optimoida rokotevaste, joka johtuu lisäannoksesta (tehosteannoksesta) näillä potilailla. potilaat, jotka käyttävät immunomoduloivia biologisia ja kohdennettuja pienimolekyylisiä hoitoja. Yhdessä American College of Rheumatologyn (ACR) työryhmän kanssa, joka keskittyi COVID-19-rokotusohjeiden kehittämiseen, ehdotettu tosielämän tutkimus käsittelee suuria tietämyksen puutteita, jotka ovat olemassa SARS-CoV-2-rokotuksesta reumapotilailla, jotka eivät ole saaneet sitä. otettu mukaan rokotetutkimuksiin. Tällä hetkellä COVID-19-rokotusohjauksen ACR-työryhmä suosittelee, että potilaat lopettavat väliaikaisesti (1–2 viikkoa) jonkin lääkkeensä autoimmuunitulehdukselliseen sairauteensa. Ei kuitenkaan tiedetä, voiko lääkkeiden lopettaminen lisätä autoimmuunisairauden pahenemisriskiä. Jos näitä esiintyy, niiden odotetaan ilmaantuvan 2-4 viikon kuluessa hoidon keskeyttämisestä.
Noin 1000 potilasta tutkitaan, jotta voidaan vastata näihin kysymyksiin rokotevasteesta upadasitinibin, baritsitinibin, abataseptin, kanakinumabin, sekukinumabin, iksekitsumabin, tofasitinibin, TNFi:n, guselkumabin (ehdollisen reseptorin saatavuuden) ja lisäannostuksen (tehoste) jälkeen. ustekinumabi (ehdollinen resurssien saatavuudesta). Osallistujat satunnaistetaan pitämään nämä hoidot kahden viikon ajan tai jatkamaan lääkitystä ilman keskeytyksiä.
Tutkimuksen tavoitteet ja hypoteesit
Suorittaa laaja, satunnaistettu kontrolloitu tutkimus SARS-CoV-2-rokotteen lisäannosvasteen arvioimiseksi suurella autoimmuunisairauspotilaspopulaatiolla, joka on suunniteltu täyttämään kolme erityistä tavoitetta ja päämäärää:
Erityinen tavoite 1: Arvioi SARS-CoV-2-rokotuksen immunogeenisyyttä potilailla, joilla on autoimmuunisairaus, satunnaisttamalla potilaat keskeyttämään hetkeksi (eli pidättämään 2 viikkoa) verrattuna jatkamaan erilaisia immunomoduloivia hoitoja, kun he saavat täydentävää (eli tehosterokotetta) ) mRNA-rokoteannos.
- Ensisijainen tulos: immunoglobuliini G:n (IgG) kvantitatiivinen mittaus SARS-CoV-2:ta vastaan käyttämällä elektrokemiluminesenssitekniikkaa (ECL) piikkiproteiinin reseptoria sitovaa domeenia (RBD) vastaan.
- Ensisijainen hypoteesi (H1a): SARS-CoV-2:lle spesifisten anti-RBD IgG-vasta-aineiden keskimääräinen tiitteri mitattuna kolmannen (tehosterokoteannoksen) jälkeen on suurempi potilailla, jotka on satunnaistettu saamaan tilapäisesti (esim. 2 viikkoa) verrattuna potilaisiin, jotka jatkavat rokotteen antamista. immunomoduloivat hoidot.
Tutkimustulokset (satunnaistetut potilaat ensisijaisena analyysipopulaationa ja kaikki potilaat lisäanalyysipopulaationa):
- Soluvälitteisen immuniteetin ja neutraloivan analyysin mittaukset tai muut määritykset, jotka määritetään tulevaisuudessa (E1a).
- Elävien virusten neutralointikyky rokotuksen jälkeen (E1b).
- SARS-CoV-2:lle spesifisten anti-RBD IgG-vasta-aineiden keskimääräisen tiitterin vertailu lisäannoksen jälkeen mitattuna kunkin tutkittavan immunomodulatorisen hoidon osalta verrattuna tuumorinekroositekijän estäjiin.
- SARS-CoV-2:lle spesifisten anti-RBD IgG-vasta-aineiden keskimääräisen tiitterin vertailu lisäannoksen jälkeen mitattuna yleiseen väestöön.
- SARS-CoV-2:lle spesifisten anti-RBD IgG-vasta-aineiden keskimääräisen tiitterin vertailu lisäannoksen jälkeen potilailla, jotka saavat samanaikaisesti metotreksaattia (MTX) verrattuna potilaisiin, jotka eivät saaneet samanaikaisesti MTX:ta.
- SARS-CoV-2-piikkiproteiinille spesifisten anti-RBD IgG-vasta-aineiden keskimääräisen tiitterin vertailu mitattuna lähtötilanteessa ensimmäisen rokotesarjan aikana saadun immunomodulatorisen lääkityksen perusteella ja sen mukaan, pidettiinkö immunomoduloivaa lääkitystä vai ei.
Erityinen tavoite 2: Arvioi SARS-CoV-2-rokotteen turvallisuutta ja siedettävyyttä potilailla, joilla on erilaisia autoimmuunisairauksia.
Toissijaiset tulokset:
- Taustalla olevan autoimmuunisairauden/tulehdussairauden paheneminen ja paheneminen 4 viikon sisällä lisärokoteannoksesta.
- Rokotteen reaktogeenisyys 1 viikon sisällä lisärokotteen annoksesta.
- Muut turvallisuustapahtumat (esim. allergiset reaktiot, anafylaksia, mahdolliset immuunivälitteiset haittatapahtumat).
- Toissijainen hypoteesi nro 2 (H2b): taudin pahenemistaajuus ensimmäisen rokotesarjan ja täydentävän rokoteannoksen jälkeen on suurempi potilailla, jotka saavat immunomoduloivaa hoitoa, verrattuna potilaisiin, jotka eivät saa. Taudin leimahdus kerätään takautuvasti kliinisillä mittauksilla ja potilaiden raportoimilla tuloksilla ensimmäisestä rokotesarjasta ja prospektiivisesti lisärokoteannoksen vastaanottamisen jälkeen.
- Tutkimustulokset: Verrataan verenkierrossa esiintyviä tulehduksen mittareita (esim. autovasta-aineet, sytokiinit, kemokiinit) niiden henkilöiden välillä, joilla on immunomoduloivaa hoitoa ja jotka jatkavat immunomoduloivaa hoitoa lisärokoteannoksen saamisen ajankohtana [ehdollisena rahoituksen saatavuudessa].
Erityinen tavoite 3: Määritä SARS-CoV-2-rokotteen kliininen tehokkuus potilailla, joilla on erilaisia autoimmuunisairauksia, ja potilaiden alaryhmät, jotka saavat erilaisia immunomodulatorisia hoitoja.
- Tutkimustulos: kliininen tehokkuus (eli kliinisesti tunnistetut COVID-infektiotapahtumat), joka on varmistettu aktiivisella seurannalla, sekä passiivinen yhteys hallinnollisiin terveyssuunnitelmiin ja sähköisten terveyskertomusten (EHR) tietoihin.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 4
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Alabama
-
Birmingham, Alabama, Yhdysvallat, 35294
- University of Alabama at Birmingham
-
Hoover, Alabama, Yhdysvallat, 35244
- Illumination Health/Bendcare
-
Hoover, Alabama, Yhdysvallat, 35244
- Rheumatology Care Center
-
-
Arizona
-
Phoenix, Arizona, Yhdysvallat, 85032
- Arizona Arthritis & Rheumatology Research, PLLC
-
-
California
-
Beverly Hills, California, Yhdysvallat, 90211
- Attune Health
-
-
Nebraska
-
Omaha, Nebraska, Yhdysvallat, 68198
- University of Nebraska Medical Center
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Yhdysvallat, 19104
- University of Pennsylvania Medical Center
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Yhdysvallat, 75231
- Metroplex Clinical Research Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Osallistumiskriteerit: *Potilaiden on täytettävä kaikki sisällyttämiskriteerit seulonnan aikana*
Reumatologilla on oltava diagnoosi yhdestä tai useammasta seuraavista autoimmuunitulehduksista:
- Nivelreuma tai aikuiset, joilla on aiemmin diagnosoitu juveniili idiopaattinen niveltulehdus (analysoitu yhtenä kategoriana)
- Psoriaattinen niveltulehdus (PsA), selkärankareuma (ASp) tai muu spondylartriitti (SpA)
- Sinun on täytynyt suorittaa jommankumman mRNA COVID-19 -rokotteen 2 annoksen hoito yli 28 päivää ennen ilmoittautumista
- On varattava lisäannos mRNA COVID-19 -rokotusta (tai jos aiot ajoittaa tehosterokotteen) seuraavien 30 päivän aikana
- Sinulla on oltava matkapuhelin, joka pystyy vastaanottamaan tekstiviestejä, ja/tai henkilökohtainen sähköpostiosoite
- Saat tällä hetkellä jotakin taulukossa 1 kuvatuista lääkkeistä
- Hänen on oltava stabiilissa immunomoduloivassa hoidossa 8 viikon ajan (ilman annoksen muutoksia tai keskeytyksiä > 2 viikkoa) ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Tämä sisältäisi sekä taulukossa 2 luetellut kelpoisuusvaatimukset täyttävät immunomodulatoriset lääkkeet että kaikki taustalla olevat immunomodulatoriset hoidot (esim. metotreksaatti, leflunomidi) tai glukokortikoidit.
- On oltava vähintään 18-vuotias
- Täytyy asua Yhdysvalloissa.
Poissulkemiskriteerit:
• olet jo saanut ei-mRNA-COVID-19-rokoteannoksen (J&J)
- COVID-19:n vastaisen monoklonaalisen vasta-aineen (esim. bamlanivimabi, kasirivimabi, imdevimabi) käyttö viimeisen 90 päivän aikana
- Kaikki tunnetut COVID-19-rokotuksen vasta-aiheet, mukaan lukien allerginen reaktio aikaisemmasta COVID-19-rokotuksesta ja vakava allergia rokotteen komponenteille (esim.
- Tunnettu HIV/AIDS tai mikä tahansa muu immuunipuutostila
- Immunomodulatorisen hoidon käyttö missä tahansa ei-reumatologisessa indikaatiossa (esim.
- Saat tällä hetkellä sädehoitoa tai kemoterapiaa minkä tahansa pahanlaatuisen kasvaimen vuoksi.
- Kaiken muun kuin COVID-19-rokotteen vastaanottaminen kahden viikon sisällä ennen COVID-19-rokotteen lisäannosta
- Merkittävä perussairaus, jonka odotetaan estävän tutkimuksen loppuun saattamista (esim. henkeä uhkaava sairaus, joka todennäköisesti rajoittaa eloonjäämisen alle vuoteen)
- Mikä tahansa muu syy, joka tutkimuspaikan tutkijan mielestä häiritsisi vaadittuja tutkimukseen liittyviä arviointeja (esim. hallitsematon taudin paheneminen, hallitsematon komorbiditeetti)
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Ennaltaehkäisy
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Hoidon keskeytys - UPA
Immunomodulatorisen hoidon keskeytys 2 viikoksi COVID-rokotetehosterokotteen aikaan
|
Pidä UPA x 2 viikkoa COVID-tehosterokotushetkellä
Muut nimet:
|
|
Ei väliintuloa: Hoidon jatko
Hoidon jatketaan kaikessa immunomodulatorisessa terapiassa COVID-rokotteen tehosteen aikaan
|
|
|
Kokeellinen: Hoidon keskeytys - ABA
Immunomodulatorisen hoidon keskeytys 2 viikoksi COVID-rokotetehosterokotteen aikaan
|
Pidä SQ ABA x 2 viikkoa COVID-tehosterokotushetkellä
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Hoidon keskeytys - TOF
Immunomodulatorisen hoidon keskeytys 2 viikoksi COVID-rokotetehosterokotteen aikaan
|
Pidä TOF x 2 viikkoa COVID-boosterin aikana
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Hoidon keskeytys - SEC
Immunomodulatorisen hoidon keskeytys 2 viikoksi COVID-rokotetehosterokotteen aikaan
|
Pidä SEC x 2 viikkoa COVID-boosterin aikana
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Hoidon keskeytys - TNFi SQ
Immunomodulatorisen hoidon keskeytys 2 viikoksi COVID-rokotetehosterokotteen aikaan
|
Pidä SQ TNFi x 2 viikkoa COVID-tehosterokotushetkellä
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Hoidon keskeytys - CAN
Immunomodulatorisen hoidon keskeytys 2 viikoksi COVID-rokotetehosterokotteen aikaan
|
Pidä CAN TNFi x 2 viikkoa COVID-tehosterokotushetkellä
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Hoidon keskeytys - BAR
Immunomodulatorisen hoidon keskeytys 2 viikoksi COVID-rokotetehosterokotteen aikaan
|
Pidä BAR x 2 viikkoa COVID-tehosterokotushetkellä
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Hoidon keskeytys - IXE
Immunomodulatorisen hoidon keskeytys 2 viikoksi COVID-rokotetehosterokotteen aikaan
|
Pidä IXE x 2 viikkoa COVID-tehosterokotushetkellä
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kvantitatiivinen suhde tehosteen jälkeiseen verrattuna SARS-CoV-2:ta vastaan IgG:tä edeltävään tehostehoitoon käyttäen elektrokemiluminesenssiteknologiaa (ECL) piikkiproteiinin reseptoriin sitoutuvaa domeenia (RBD) vastaan, kerrostettu hoitohaaralla
Aikaikkuna: 6 viikkoa COVID-19-rokotteen tehosterokotuksesta
|
Laboratoriopohjainen immunogeenisyyden mitta (humoraalinen immuniteetti)
|
6 viikkoa COVID-19-rokotteen tehosterokotuksesta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Niiden potilaiden määrä, joiden pistemäärät ovat muuttuneet kliinisesti merkittävän minimaalisen eron yli nivelreuma-oireyhtymäkyselyssä (potilaille, joilla on RA/PsA) ja BASDAI:ssa (aksiaalinen spondyloartriitti), kerrostettuna hoitohaaran mukaan.
Aikaikkuna: 6 viikkoa COVID-19-rokotteen tehosterokotuksesta
|
Taudin paheneminen tai taustalla olevan nivelreuman tai SpA:n paheneminen validoidun potilaan raportoiman tuloksen perusteella
|
6 viikkoa COVID-19-rokotteen tehosterokotuksesta
|
|
Niiden potilaiden lukumäärä, joilla on rokotteen reaktogeenisyyden mukaisia yksittäisiä oireita, mitattuna CDC Vsafe -ohjelmalla, jaoteltuna hoitohaaran mukaan
Aikaikkuna: 6 viikkoa COVID-19-rokotteen tehosterokotuksesta
|
Reaktogeenisuusoireet, jotka vahvistavat Taudintorjuntakeskuksen tiedonkeruumenetelmiä osana VSafe-ohjelmaa
|
6 viikkoa COVID-19-rokotteen tehosterokotuksesta
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kliinistä COVID-19-infektiota sairastavien potilaiden lukumäärä, jonka potilas on alun perin itse ilmoittanut ja joka on vahvistettu lääketieteellisillä tiedoilla, hoitoryhmäkohtaisesti
Aikaikkuna: 6 kuukautta COVID-19-rokotteen tehosterokotuksesta
|
Liittyy erityistavoitteeseen 3
|
6 kuukautta COVID-19-rokotteen tehosterokotuksesta
|
|
Niiden potilaiden määrä, joilla on kliinisiä ilmenemismuotoja uudesta autoimmuunisairaudesta ja muista ennalta määriteltyistä haittatapahtumista, CTCAE 4.0:n mukaan, hoitoryhmittäin
Aikaikkuna: 6 kuukautta COVID-19-rokotteen tehosterokotuksesta
|
esim.
Guillain Barre, perikardiitti, sydänlihastulehdus, liittyy erityiseen tavoitteeseen 2
|
6 kuukautta COVID-19-rokotteen tehosterokotuksesta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Jeffrey R Curtis, MD MS MPH, Foundation for Advancing Science Technology Education and Research
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Luun sairaudet
- Tuki- ja liikuntaelinten sairaudet
- Nivelsairaudet
- Reumaattiset sairaudet
- Sidekudostaudit
- Autoimmuunisairaudet
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Infektiot
- Luusairaudet, Tartuntataudit
- Selkärangan sairaudet
- Spondylartropatiat
- Ihosairaudet, papulosquamous
- Ihosairaudet
- Psoriasis
- Niveltulehdus
- Spondyliitti
- Spondylartriitti
- Niveltulehdus, nivelreuma
- Niveltulehdus, psoriaattinen
- Antineoplastiset aineet, immunologiset
- Immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjät
- Janus-kinaasin estäjät
- Antineoplastiset aineet
- Immunosuppressiiviset aineet
- Immunologiset tekijät
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Tulehdusta ehkäisevät aineet
- Ääreishermoston aineet
- Ruoansulatuskanavan aineet
- Entsyymin estäjät
- Reumalääkkeet
- Dermatologiset aineet
- Aistijärjestelmän edustajat
- Proteiinikinaasin estäjät
- Analgeetit, ei-huumeet
- Analgeetit
- Tulehduskipuaineet, ei-steroidiset
- Etanersepti
- Adalimumabi
- Abatasepti
- Tuumorinekroositekijän estäjät
- Upadasitinibi
- Tofasitinibi
- Golimumabi
- Iksekitsumabi
Muut tutkimustunnusnumerot
- COVER-Main
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
IPD-jaon aikakehys
IPD-jaon käyttöoikeuskriteerit
IPD-jakamista tukeva tietotyyppi
- STUDY_PROTOCOL
- MAHLA
- ICF
- ANALYTIC_CODE
- CSR
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .