COVID-19 Vaccinerespons hos reumatologiske patienter (COVER)

Der er et presserende behov for at bestemme immunogeniciteten og sikkerheden af ​​COVID-19-vacciner hos mennesker, der lever med reumatisk sygdom på immunmodulerende behandlinger. I betragtning af erfaringerne med influenza, pneumokok, helvedesild og andre vaccinationer i reumatiske sygdomspopulationer, er det klart, at sygdomsmodificerende terapier (DMARDs) og de immunmodulerende terapier, der bruges til at behandle immunmedierede inflammatoriske sygdomme, har kapaciteten til at sløve immunresponser på vaccinationer. En række for det meste små undersøgelser har undersøgt den optimale håndtering af DMARD'er med hensyn til tidspunktet for vaccination for at maksimere immunogeniciteten af ​​forskellige vacciner, hvor immunogenicitet tjener som en laboratoriebaseret proxy for klinisk effektivitet. Da forskellige udviklingsprogrammer er ved at være afsluttet med hensyn til en vaccine mod SARS-CoV-2-virus, vil det være bydende nødvendigt at forstå, hvordan man bedst vaccinerer immunsupprimerede patienter, og især at optimere vaccinerespons som følge af en supplerende (booster) dosis i de patienter, der bruger immunmodulerende biologiske og målrettede små molekyle terapier. I samarbejde med American College of Rheumatology's (ACR) taskforce fokuseret på at udvikle COVID-19-vaccinationsvejledning, vil den foreslåede undersøgelse fra den virkelige verden adressere de store videnshuller, der eksisterer med SARS-CoV-2-vaccinationen hos patienter med gigtsygdomme, som ikke har været inkluderet i vaccineundersøgelser. I øjeblikket anbefaler ACR-taskforcen for COVID-19-vaccinationsvejledning, at patienter midlertidigt (1-2 uger) stopper en af ​​deres medicin for deres autoimmune inflammatoriske sygdom. Det vides dog ikke, om stop af medicin kan øge risikoen for opblussen i deres autoimmune tilstand. Hvis disse opstår, forventes de at forekomme inden for 2-4 uger efter behandlingsafbrydelse.

Ca. 1000 patienter vil blive undersøgt for at besvare disse spørgsmål om vaccinerespons efter supplerende (booster) dosering forbundet med brugen af ​​upadacitinib, baricitinib, abatacept, canakinumab, secukinumab, ixekizumab, tofacitinib, TNFi, guselkumab (betinget af tilgængelighed af ressourcer) ustekinumab (betinget af ressourcetilgængelighed). Deltagerne vil blive randomiseret til at holde disse behandlinger i to uger eller fortsætte deres medicin uden afbrydelse.

Studiemål og hypoteser

At udføre et stort, randomiseret kontrolleret forsøg for at evaluere supplerende SARS-CoV-2-vaccine-dosisrespons hos en stor population af patienter med autoimmune tilstande, designet til at opfylde tre specifikke mål og mål:

1. Specifikt mål 1: Evaluer immunogeniciteten af ​​SARS-CoV-2-vaccination hos patienter med autoimmune tilstande, randomisering af patienter til kort at afbryde (dvs. holde i 2 uger) versus fortsætte forskellige immunmodulerende terapier på det tidspunkt, hvor de modtager en supplerende (dvs. booster) ) mRNA-vaccinedosis.

   • Primært resultat: kvantitativ måling af immunoglobulin G (IgG) mod SARS-CoV-2 ved hjælp af elektrokemiluminescerende (ECL) teknologi mod receptorbindingsdomænet (RBD) af spikeprotein.
   • Primær hypotese (H1a): Den gennemsnitlige titer af anti-RBD IgG-antistoffer, der er specifikke for SARS-CoV-2, målt efter en tredje (booster) vaccinedosis vil være højere hos patienter, der er randomiseret til midlertidigt at holde (f.eks. 2 uger) sammenlignet med dem, der fortsætter immunmodulerende terapier.

   • Eksplorative resultater (med de randomiserede patienter som den primære analysepopulation og alle patienter som en yderligere analysepopulation):

     • Mål for cellemedieret immunitet og neutraliserende assay eller andre assays, der skal specificeres i fremtiden (E1a).
     • Levende-viral neutraliseringskapacitet efter vaccination (E1b).
     • Sammenligning af middeltiter af anti-RBD IgG-antistoffer, der er specifikke for SARS-CoV-2, målt efter supplerende dosis for hver immunmodulerende terapi, der skal undersøges sammenlignet med tumornekrosefaktorhæmmere.
     • Sammenligning af middeltiter af anti-RBD IgG-antistoffer, der er specifikke for SARS-CoV-2 målt efter supplerende dosis sammenlignet med den generelle befolkning.
     • Sammenligning af middeltiter af anti-RBD IgG-antistoffer, der er specifikke for SARS-CoV-2 målt efter supplerende dosis hos patienter, der samtidig får methotrexat (MTX), sammenlignet med patienter, der ikke får samtidig MTX.
     • Sammenligning af middeltiter af anti-RBD IgG-antistoffer, der er specifikke for SARS-CoV-2 spike-protein målt ved baseline, med immunmodulerende medicin modtaget på tidspunktet for den indledende vaccineserie, og i henhold til om den immunmodulerende medicin blev holdt eller ej.

2. Specifikt mål 2: Evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​SARS-CoV-2-vaccination hos patienter med forskellige autoimmune tilstande.

   • Sekundære resultater:

     • Opblussen og sygdomsforværring af underliggende autoimmun/inflammatorisk sygdom inden for 4 uger efter den supplerende vaccinedosis.
     • Vaccinereaktogenicitet inden for 1 uge efter den supplerende vaccinedosis.
     • Andre sikkerhedshændelser (f.eks. allergiske reaktioner, anafylaksi, potentielle immunmedierede bivirkninger).
   • Sekundær hypotese #2 (H2b): Hyppigheden af ​​sygdomsopblussen efter den indledende vaccineserie og en supplerende vaccinedosis vil være højere hos patienter, der holder immunmodulerende behandling sammenlignet med dem, der ikke gør. Sygdomsopblussen vil blive indsamlet retrospektivt gennem kliniske målinger og patientrapporterede resultater for den indledende vaccineserie og prospektivt efter modtagelse af den supplerende vaccinedosis.
   • Eksplorative resultater: Sammenligning af cirkulerende mål for inflammation (f.eks. autoantistoffer, cytokiner, kemokiner) mellem dem, der holder og fortsætter med immunmodulerende terapi på tidspunktet for modtagelse af en supplerende dosis vaccine [betinget af tilgængelighed af finansiering].

3. Specifikt mål 3: Bestem den kliniske effektivitet af SARS-CoV-2-vaccination hos patienter med forskellige autoimmune tilstande og undergrupper af patienter, der modtager forskellige immunmodulerende terapier.

   • Eksplorativt resultat: klinisk effekt (dvs. klinisk anerkendte COVID-infektionshændelser) som fastslået ved aktiv overvågning, såvel som passiv kobling til administrative sundhedsplankrav og data om elektroniske sundhedsjournaler (EPJ).